专家谈“冠” | COVID-19感染中的关键点：免疫反应
COVID-19感染中的关键点：免疫反应
文 | 苏州大学转化医学研究院 时玉舫
在1918年流感大爆发100多年之后的今天，我们又面临着另一场大流行。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的爆发正蔓延到每一个大陆，迫使我们在很长一段时间内都要与这种病毒进行博弈。科学家和临床医生已经了解到并非所有接触SARS-CoV-2的人都被感染，也不是所有受感染的病人都发展成严重的呼吸道疾病【1】。现阶段明确SARS-CoV-2感染大致可分为三个阶段:第一阶段，无症状潜伏期，有或没有可检测到的病毒；第二阶段，无严重症状期，有病毒存在；第三阶段，严重呼吸症状期，病毒载量高【2】。从预防的角度来看，第一阶段的个体，即隐形携带者是最难控制的，因为他们会在不知情的情况下传播病毒。事实上，德国已经报道了首例无症状传播，无症状的SARS-CoV-2感染者在传播感染中的作用仍有待确定。在武汉分析的1000多例临床病例可以发现，除儿童和青少年偶尔感染外，其他年龄段人群感染概率相当。大约15%的确诊病例进展为重病患者，而65岁以上的感染者更有可能演变成为重病患者【1】。一个最大的悬而未决的问题是，为什么有些人会发展为重病，而另外一些人则不会。显然，基于受感染患者自身免疫力高低的传统观点不能解释疾病表现的广谱性。
COVID-19感染诱导的两期免疫反应
在临床上，SARS-CoV-2感染引起的免疫反应分为两个阶段。第一阶段在潜伏期和非严重期，肯定需要特定的适应性免疫反应才能消除病毒，并阻止疾病发展到严重阶段。因此，在此阶段增强免疫应答（抗血清或聚乙二醇干扰素α）的策略显得尤为重要。为了在潜伏期和非严重期产生内源性保护性免疫应答，被感染者应处于良好的健康状况，并具有适当的遗传背景（HLA）以诱导特异性抗病毒免疫。然而，当保护性免疫反应受损时，病毒就会繁殖，从而大规模破坏受影响的组织，特别是在ACE2高表达的器官中，如肠道和肾脏。第二阶段进入严重的发病期后，肺部炎症是危及生命的呼吸系统疾病的主要原因【4】。因此，对于已经发展到严重期的患者来说，正常而强烈的免疫反应可能是不利的：一旦发生严重的肺损伤，就应该努力抑制炎症，控制症状。
令人担忧的是，有些病人出院后病毒仍呈阳性，有些甚至复发。这表明，至少在一些患者身上很难建立起针对消除SARS-CoV-2的病毒免疫应答，而疫苗可能对这些患者无效，在确定疫苗开发策略时应考虑这些情况。此外，冠状病毒有许多类型或亚型。因此，如果直接针对SARS-CoV-2的疫苗难以开发，则应考虑采用Edward Jenner方法。
细胞因子风暴和肺损伤
细胞因子释放综合征（CRS）主要影响病情严重的患者。由于COVID-19感染的重病患者经常出现淋巴细胞减少现象， SARS-CoV-2病毒引起的CRS应该由T细胞以外的白细胞介导，正如CAR-T治疗所导致的状况。伴随淋巴细胞的减少，病人的白细胞计数反而升高，提示这一变化可作为COVID-19的鉴别诊断的新指标。此外，阻断IL-6、 IL-1和TNF也可能使患者受益【5】。尽管中国的许多临床单位已经宣布在严重感染COVID-19的病例中使用间充质基质/干细胞（MSC），但尚未见到可靠的结果。需要注意的是，MSCs需要被IFN-g激活以发挥其抗炎作用，但IFN-g在重病患者中可能不存在，因为T细胞未被SARS-CoV-2感染很好地激活。为了提高治愈效率，可以考虑采用协同方法：用IFN-g和TNFɑ预处理MSCs。这种经细胞因子预处理（授权）的MSCs可以更有效地抑制过度活跃的免疫应答和促进组织修复。事实上，细胞因子预处理的MSCs在LPS诱导的急性肺损伤中是有效的【6】。
肺损伤是那些严重患者康复的主要障碍。通过产生各种生长因子，MSCs可以帮助修复受损的肺组织。值得一提的是，各种研究表明，在博来霉素诱导的肺损伤动物模型中，维生素B3（烟酸或烟酰胺）在预防肺组织损伤方面非常有效【7】。向COVID-19患者提供这种食品补充剂可能是一种明智的选择。
HLA单倍型和SARS-CoV-2感染
主要的组织相容性复合抗原位点（HLA）是传染病遗传易感性的典型候选位点【8,9】。HLA单倍型位点变异是与病原体共进化过程中选择的结果。免疫学家发现，CD4+或CD8+T细胞上的T细胞抗原受体识别抗原结合区的构象结构和相关抗原肽。因此，不同的HLA单倍型与不同疾病的易感性有关。构成单倍型的HLA分子序列决定了进化过程中的生存几率。因此，在抗原递呈细胞的细胞表面具有与SARS-CoV-2病毒肽结合特异性更强的HLA分子似乎是有利的。事实上，对各种传染病的易感性，如肺结核、麻风、艾滋病毒、乙型肝炎和流感，都与特定的HLA单倍型有关。在人类中，HLA-I类也与H1N1感染相关：HLA-A*11、HLA-B*35和HLA-DRB1*10可导致对甲型流感（H1N1）pdm09感染的易感性【10】。因此，有必要研究特定的HLA位点是否与抗SARS-CoV-2免疫的发展有关，如果是的话，还需要确定能诱导保护性免疫的等位基因，无论是I类还是II类。一旦发现了那些显性等位基因，就可以开发简单的检测试剂盒。这些信息对于战略性临床管理、评估普通人群中不同个体的疫苗接种效果和对COVID-19患者的治疗过程中指派临床专业和管理团队至关重要。
透明质酸:死亡的潜在原因
病毒造成组织损伤所引起的固有免疫反应可导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），在ARDS患者中肺部迅速出现广泛炎症，出现包括呼吸短促、发绀和呼吸衰竭症状，随后死亡【4】。重症监护病房的重症患者通常需要机械呼吸机，而那些无法呼吸的患者则需要与体外膜氧合(ECMO)相连接以维持生命【11】。CT图像显示，肺中有典型的白色斑块，称为“磨玻璃”，其中含有液体。最近的尸检证实，肺里充满了透明的液体胶状物质，症状与湿溺水的肺相似【4】。尽管透明胶状物质的性质尚未确定，但透明质酸（HA）与ARDS有关【12】；此外，在SARS感染期间，透明质酸的产生和调节是有缺陷的。炎性细胞因子（IL-1、TNF）在COVID-19患者肺组织中含量较高，这些细胞因子是CD31+内皮细胞、EpCAM+肺泡上皮细胞和成纤维细胞中透明质酸（HAS2）合成的强诱导剂。值得注意的是，HA有能力吸收1000倍于其分子量的水。因此，很有希望可以通过降低HA帮助COVID-19患者呼吸。医生可以简单地给病人提供医用级的透明质酸酶来减少透明质酸的积累，从而清除肺部的胶状物。在动物模型中，透明质酸酶经鼻给药可缓解流感引起的呼吸困难。医生也可以使用临床批准的胆汁治疗药物，Hymecromone （4- methylumone, 4-MU）， HAS2的抑制剂【14】。LPS诱导的肺部炎症可由4-MU缓解,4-MU或其化学相似物广泛存在于各种中药中，这可能解释了中草药联合治疗在某些患者观察到疗效。
总的来说，这个概要是基于一些临床常识的。我们提出了一些简单但基本被忽视的COVID-19患者的治疗方法(图1)。我们认为，两阶段的划分非常重要：第一阶段是基于免疫防御的保护阶段，第二阶段是炎症驱动的损伤阶段。医生应该在第一阶段尝试增强免疫反应，而在第二阶段抑制免疫反应。由于维生素B3对肺有很强的保护作用，所以应该在咳嗽一开始就使用它。当呼吸困难变得明显时，透明质酸酶可用于气管内，同时给予4-MU抑制HAS2。当然，HLA分型将为制定预防、治疗、疫苗接种和临床方法提供易感性信息。我们希望上述的一些想法可以用来帮助对抗这种在世界各地不断蔓延的致命传染病。
图1 COVID-19感染进展和潜在辅助干预的示意图
潜伏期过后，入侵的COVID-19病毒会引起非严重症状并引发保护性免疫反应。想要成功消除感染取决于被感染者的健康状况和HLA单倍型。在此阶段，可以应用增强免疫反应的策略。如果感染者的总体健康状况和HLA单倍型不能消除病毒，则患者会进入严重阶段，即发生强烈的破坏性炎症反应，尤其是在肺部。在这个阶段，可以采用抑制透明质酸合酶和消除透明质酸的办法。细胞因子激活的间充质干细胞也可用于阻断炎症并促进组织修复。维生素B3可用于开始出现肺部CT图像异常的患者。
参考文献：
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专家介绍：
时玉舫博士，苏州大学特聘教授、博士生导师，任苏州大学转化医学研究院院长、苏州大学附属第一医院副院长和苏州大学附属第三医院副院长。国家特聘专家，国家杰出青年科学基金获得者，国家973重大科学研究计划总体组成员、首席科学家，中国科学院战略性先导干细胞与再生医学科技专项总体组成员，国际细胞治疗学会间充质干细胞治疗分会专家组成员。致力于T细胞凋亡、干细胞的免疫调节作用和肿瘤免疫等方面的研究。
时老师，透明质酸水解酶有望解决新冠肺胶状物难题，快开展临床试验啊。 医生可以简单地给病人提供医用级的透明质酸酶来减少透明质酸的积累，从而清除肺部的胶状物,以解决美，英，意，西等国防控不力导致疫情严峻，老年人无法得到呼吸机救治的悲惨局面，他们年轻人不戴口罩，再三万家宴聚，数千人玩乐。。维生素B3对肺有很强的保护作用，所以应该在咳嗽一开始，出现肺部CT图像异常的患者。。当呼吸困难变得明显时，透明质酸酶可用于气管内，同时给予4MU4‐methylumbeliferone抑制透明质酸合成酶HAS2。