人乳头瘤病毒（HPV）家族目前已鉴定出了超过 200 种 基因型 [1]，其中绝大多数无害，但约有十几种高危类型，与生殖器癌症及咽喉癌症的发生密切相关，全球癌症病例中约 5%归因于此类病毒 [2]。特别是HPV16 ，被公认为是致癌风险最高的类型，与 HPV18 型共同导致了全球约 76% 的宫颈癌病例 [3]。此外，HPV16 也被认为是口咽癌、肛门癌等多种其他HPV 相关癌症的主要致病因素。在 HPV16 的四个主要亚型（A、B、C、D）中， HPV16A 在全球范围内最为常见，并在多项研究中被发现与较高的癌变风险相关 [4]。

HPV16病毒从何而来？人类又是如何感染这一病毒的？这些问题一直是科学界关心的焦点。近期的一项研究提供了新见解。研究显示，高危亚型 HPV16A 在现代人类中的存在可追溯至数万年前，这提示该病毒在旧石器时代晚期就已感染现代人类，与人类的共演化可能早于农业文明的诞生。

最早的 HPV 感染证据

过去，科学界普遍认为 HPV16 的全球分布主要与现代人类的迁徙活动有关。然而，近年来对 HPV 基因变异的深入研究揭示了这一病毒与人类共演化的历史要比预想的复杂得多。研究发现，HPV16 病毒在其演化过程中分化出四个主要谱系，其中 HPV16A 与 HPV16BCD 之间的系统发育关系暗示其起源远早于现代人类的迁移历史。

为揭示人类首次感染HPV的时间，圣保罗联邦大学的研究人员深入分析了来自两具古人类遗骸的基因组。这两具遗骸分别属于距今约45,000年的乌斯季-伊希姆人（Ust'-Ishim）和距今约5,300年的冰人奥茨（Ötzi the Iceman）。令人惊讶的是，在这两具古人类遗骸中，研究人员均成功检测到高危型HPV16A的遗传痕迹。[5]。

乌斯季-伊希姆人于2008年在西伯利亚被发现。当时，俄罗斯的一名艺术家在西伯利亚西部沿额尔齐斯河寻找象牙时, 在乌斯季-伊希姆附近发现了一块从河岸凸露出来的几近完整的人类股骨。随后经碳-14 测定，这是一枚距今约 4.5 万年的化石，通过形态学和古 DNA 分析发现，该股骨来自一名早期现代人（Homo sapiens）。因此，乌斯季-伊希姆人是目前在非洲和中东之外具有直接测年数据、最早的早期现代人化石之一 [6]。

而冰人奥茨是一具因冰封而保存完好的天然木乃伊，1991 年在奥地利和意大利边境附近的阿尔卑斯山脉厄茨塔尔山冰川处被发现。对这一遗体的碳-14 同位素测定的分析显示，其年代范围介于公元前 3359 年至 3105 年间，距今约有 5300 年之久 [7]。

近年来，得益于新型无污染的实验室流程和严格的古 DNA 认证方法，科学家已成功从古代遗骸中重建多种病毒的基因组，包括乙型肝炎病毒和天花病毒 [8-9]。这些成果表明，许多如今常见的人类感染其实拥有极为深远的演化与历史根源。

在此次研究中，圣保罗联邦大学的研究人员从 57 亿条测序读段，总计 168.9 GB 原始基因组数据中，成功鉴定出归属于乳头瘤病毒科的读段，然后从中识别出了具体乳头瘤病毒类型和亚谱系。比对结果表明，奥茨携带 HPV16A1 亚型，而乌斯季-伊希姆携带HPV16A4 亚型。

外源 DNA 污染是古 DNA 研究中的主要挑战之一。研究人员发现，尽管本研究样本中存在一定水平的外源污染，但目标 HPV16 序列未受影响。尤为关键的是，这些 HPV 片段呈现出典型的古 DNA 分子损伤模式，如读段末端附近胞嘧啶脱氨增加，导致 5′ 端 C→T 替换和 3′ 端互补 G→A 替换。此类损伤模式有力地排除了现代污染的可能性，确证了其古代来源。

这一研究提供了迄今为止最早的、关于现代人类体内存在高危型 HPV16A 的分子证据，将该病毒与人类共存的历史至少追溯至 4.5 万年前。论文目前发布在预印本平台 bioRxiv 上，后续还需经过同行的科学验证。

HPV16A究竟从哪里来？

2016年，西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所的研究人员利用现代基因组数据研究了 HPV16 的演化与多样性。他们发现，人类与 HPV16 的共分化(Codivergence），即病毒的演化历程与其宿主（人类）的迁徙、分化历程保持同步，仅能解释当前病毒现存多样性地理分布的不到 30% [10]。这一结论主要基于 HPV16B 和 HPV16C 谱系在非洲以外几乎完全缺失，HPV16A 和 HPV16D 在非洲以外富集的现象。

简单来说，HPV16 的 A 至 D 四个亚型是按顺序逐步分化形成的，在现代人类走出非洲、扩散到世界各地之后，早期的 HPV16 也随人群分离而发生演化：留在非洲的人群中逐渐形成了 HPV16C，而迁徙到非洲以外地区的人群中则演化出了 HPV16D。

不过，最早分化出的 HPV16A 却并未留在非洲，反而被带出了非洲，而且其在现代人群中的遗传多样性反而较低。基于这一现象，研究人员提出：HPV16A 可能是由尼安德特人或丹尼索瓦人携带出非洲的，并在较晚时期再传染给现代人。这一假说被称为 “古人类宿主转换”（hominin host-switch）模型。

由此研究人员提出，祖先型 HPV16 很可能早已感染了早期人类群体，因为 HPV16A 与 HPV16BCD 支系之间遥远的系统发育关系显示其分化时间（约 46 万年前）远早于现代人类祖先最近一次走出非洲（6–12 万年前）；在现代人类祖先走出非洲之后，古老型人类，如尼安德特人、丹尼索瓦人，与现代人类祖先之间的性传播将 HPV16A 引入了现代人类祖先群体。

然而，这一模型仍有待进一步验证。已有的对尼安德特人基因组测序数据的分析显示，从西伯利亚阿尔泰山脉查格尔斯基亚（Chagyrskaya）尼安德特人样本中回收的乳头瘤病毒序列，经鉴定为 HPV12，而非 HPV16 [11]。

此次在乌斯季-伊希姆人中发现 HPV16A ，为理解病毒扩散增添了新的复杂性，甚至一定程度上削弱了 “现代人中检测到的 HPV16A 相关谱系源于尼安德特人/丹尼索瓦人” 的假说。乌斯季-伊希姆人是目前已知在非洲和中东之外、具有直接测年和高质量基因组数据的最早期现代人之一。这提示 HPV16 可能已在非常早期的现代人群中传播，其起源未必完全依赖于与尼安德特人的基因交流，从而促使我们重新评估 “古人类宿主转换” 模型。

不过，由于乌斯季-伊希姆人的基因组中约有 2% 源自尼安德特人 [12]，表明现代人与尼安德特人之间的基因交流开始得非常早，可能是 HPV16A 传播的一个关键因素。尽管如此，HPV16A 是否在与尼安德特人基因交流之前就已在早期现代人群中传播，仍需要进一步的研究来确认。