热炒上万元的新冠特效药Paxlovid，到底怎样分配才公平？
作为全世界最受关注的新冠口服抗病毒药，辉瑞的Paxlovid近期成了热搜专业户。国内多家媒体报道，作为处方药的Paxlovid的“黑市”价已经被炒到万元以上。
据《知识分子》了解，多家三甲医院的Paxlovid供应极其有限，临床一线的骨干——副主任医师和主治医师都没有开药的权限。
与此同时，北京传出近期将Paxlovid配送至各个社区卫生服务中心；更多的人，每天定时守在各大互联网平台拼“手速”抢药。
作为一款和多种药物有冲突作用的处方药，一项极为重要的抗疫物资，已经成为全民哄抢的的对象。
这种种现象，让我们不禁发问：新冠口服药到底该如何分配？在该药使用最广泛的美国，有哪些经验可供借鉴？
Paxlovid该给谁用？
没有包治百病的神药，对于进展过程复杂、涉及多种生理学机制的新冠疾病来说，同样不存在一种适用于所有患者的治疗药物。Paxlovid也不例外，适用的人群需要根据它的药物机理、在临床试验以及后续真实世界研究中展示出来的有效性来明确。
从药物机理看，Paxlovid是通过抑制新冠病毒的复制来降低病毒载量。参考新冠的致病机制，病毒复制高峰是在感染早期，大量的病毒会进一步导致组织损伤甚至诱导过激的免疫反应，最终引发重症。
二者对应在一起，不难发现Paxlovid必须要用在感染早期，并且是尚未发展到重症的时期。只有在感染早期，病毒仍处于大量复制阶段，抑制病毒复制才有意义。转重症之后，患者的致病机理不再是病毒复制的问题，涉及到组织损伤以及异化的免疫反应，再抑制病毒复制意义有限。
临床试验与真实世界跟踪也验证了上述Paxlovid药物机理的特征。Paxlovid最为重要的有效性证据可以参考两项研究，一个是三期临床试验EPIC-HR，另一个是以色列奥密克戎时期的真实世界数据。
在德尔塔流行时期进行的三期临床试验EPIC-HR，是在未接种新冠疫苗且有至少一个新冠重症风险因素的感染者中进行，在感染者出现症状或确诊5天内使用Paxlovid（尚不是重症），发现降低住院或死亡风险88.9%[1]。
显然对于重症风险较高的人群，在感染早期使用Paxlovid大幅降低了重症与死亡的风险。但EPIC-HR有两个问题，一是试验进行时是致病性较强的德尔塔，虽然Paxlovid的作用机理与单克隆抗体以及疫苗不同，不受奥密克戎突变影响，但奥密克戎致病性更弱，仍会带来该药的降低重症作用是否还显著的问题。二是EPIC-HR均为未接种疫苗的人，随着全球疫苗接种率提升，在接种完疫苗，重症风险下降之后，Paxlovid的作用还能否体现，也是一个问题。
回答这两个问题，我们可以参考以色列在奥密克戎暴发时的一项真实世界研究，该研究发现，在以色列这样一个疫苗接种率非常高的国家，2022年初奥密克戎BA.1暴发时，65岁以上感染者，使用Paxlovid，住院率是14.7例每十万人天，未使用Paxlovid的，住院率则有58.9例每十万人天，但40-64岁人群，用不用Paxlovid，住院风险没有区别[2]。
可见，即便是接种完疫苗，如果是高危人群（如高龄），Paxlovid还是能降低奥密克戎的住院风险。可是在非高危人群里，该药的作用就不明显了。
综合多项证据，我们可以明确地发现，Paxlovid的有效性是针对尚未发展为重症的高危人群，在新冠感染早期使用可以降低他（她）们进展为重症甚至死亡的风险。
而国内一窝蜂蜂拥而上抢药的，很多都是还未感染或根本不是高危人群，想方设法买药是否有意义？治疗实践中，由于供给有限，Paxlovid往往是高危人群发病几日症状未好转甚至恶化再开始用药，是否能让药物发挥出最大效果？这些都是存疑的。
除了有效性之外，合理使用Paxlovid更不能脱离药物安全性的范畴。Paxlovid有两个成分，抑制新冠病毒复制的nirmatrelvir和维持nirmatrelvir浓度的ritonavir。如果从临床试验的数据来看，不良事件发生率在用药组与安慰剂组类似，无法耐受药物而停药的人仅有2.1%，说明Paxlovid的安全性并不差。可是这是在根据药物安全性特征排除掉不适用的人群后取得的结果，在实践中不能忽略肾脏功能或肝脏功能严重受损不能使用Paxlovid的人。而且ritonavir存在较多的药物冲突问题，需要鉴别哪些药物可以共同使用，哪些不行。
国内一些网络平台售药以及社区医院培训用药，这些途径能否识别不适合用药的人群，或者处理好与其它药物共用时的药物冲突问题？
一些有冲突的药需要减量，另一些需要停药，何时恢复药物使用也需要考虑Paxlovid何时能在体内代谢完。网络平台、社区医疗工作者是否具备这种相对复杂的医学、药学判断能力？这是我们保障实际药物使用安全时必须权衡的。而网络海外代购“仿制药”更是绕开了基本的药品生产质量监管，存在巨大的安全隐患问题。
paxlovid是整体防疫的一部分
面对国内目前整体供应远不足以应对大量感染的疫情现实，让民众全网搜索如何购买Paxlovid显然只会助长药物挤兑，而无助于有效分配药物。
那么应该如何安排优先顺序？怎样让感染者更方便地获得药物，又保障安全用药？我们可以看看美国在使用、分配Paxlovid时的经验。
要真正用好Paxlovid等新冠抗病毒药物，一个大前提是将其纳入整体防疫策略的一部分。如果去听美国负责新冠防疫的官员、专家们谈及Paxlovid的使用，最常用的描述是“一个重要的工具”或是“所有防疫工具里非常重要的一个”。也就是说，Paxlovid是美国整体的防疫规划的一部分。
Paxlovid获得FDA的紧急使用授权是在2021年12月[3]。当时正值奥密克戎BA.1在全球引起感染高峰，导致新冠住院、死亡人数激增。而奥密克戎的免疫逃逸特征意味着以往新冠早期治疗的主力单克隆抗体不少失去了作用。
从一开始，Paxlovid在欧美防疫体系中的定位就是利用其口服药的便捷性，降低重症风险近九成的高效性，减少新冠住院人数，降低疫情对医疗系统乃至社会的冲击。这一定位是与疫苗以及其它新冠治疗药物互补的。
新冠疫苗的接种可以大幅降低新冠重症风险。可是在一些高危人群中如高龄老年人，接种多针新冠疫苗后病死率仍显著高于年轻人，另外免疫抑制人群可能接种疫苗的效果也弱于普通人群，因此Paxlovid可以进一步降低这些高危人群的重症风险，让他（她）们要面对的实际新冠风险与普通健康人接近。
Paxlovid上市之后并没有取代疫苗接种，欧美仍然在大力推进高效疫苗的使用，包括如今更新到包含奥密克戎版本的二价mRNA疫苗。同时，Paxlovid由于前述提到的药物冲突问题，有些感染者无法使用，另外两个抗病毒药物默克口服药molnupiravir和静脉注射的瑞德西韦在新冠治疗上仍然起着重要作用。
而让包括Paxlovid在内的新冠治疗药物使用科学化、规范化、合理化，美国国立卫生研究所（NIH）也制定了完整的治疗方案建议[4]。其中，Paxlovid的使用推荐是在症状出现5天之内，存在转重症风险的12岁以上新冠感染者。
综合有效性、安全性、便捷性，在所有新冠治疗药物中，Paxlovid是NIH在非住院感染者中最优先推荐的，即医务人员对有重症风险的感染者推荐药物使用时，应首先考虑Paxlovid是否适用，如果适用，就应使用Paxlovid，如果不适用，再考虑其它药物。
美国分配Paxlovid的演变
更高的推荐优先级也意味着更多的感染者会被推荐使用Paxlovid。如果药物的供给充足，那不会有问题。可如果供给量有限，就需要给所有符合Paxlovid使用标准的感染者进行优先级排序，保证最需要的人最先获得。
在2022年初，Paxlovid的供应量非常有限，如2022年一季度全球Paxlovid产量估计仅为6-7百万个疗程[5]。面对大量奥密克戎感染者，NIH也定出了详尽的感染者使用优先顺位，保证让重症风险最高的人能最先用上药，也让药物发挥最大作用[6]：
图 NIH的paxlovid供应优先顺序
从NIH的Paxlovid优先供应顺序可见，最优先获取药物的是免疫抑制人群与75岁以上未接种疫苗老人或65岁以上未接种疫苗且有其它重症风险因素（如基础疾病）的人。这些人感染后转为重症的风险最高，同样数量的Paxlovid，用在他（她）们身上，减少的重症死亡数量也会最多。
在这之后，是未接种疫苗的65岁以上老人或65岁以下但有其它重症风险因素的人。最后再排位到接种过疫苗，但年龄超过65岁，或年龄不到65岁但有其它重症风险因素的人。
值得注意的是，在药品供应的顺序中，NIH的推荐是完全依据重症风险的高低，而非感染时病情严重程度。
从2022年三四月起，全球Paxlovid供应量不断改善，欧美也不再需要为感染者做优先级别排序。Paxlovid分配的重心转为如何让符合使用标准的感染者尽可能便捷地获得药物。对此，美国尝试了两个政策。
第一是将Paxlovid的处方权扩展到药剂师。前文提到，Paxlovid存在较多的药物冲突问题，因此必须要由医学专业人士判断感染者是否能使用该药，才能保障安全用药。可是如果仅有医生可开处方，很多感染者感染后未必会及时去医院或诊所求医。扩展到药剂师，就增加了感染者获取药物的机会。
第二个政策与第一条相关，就是推广检测到治疗的一条龙服务（test to treat）[7]。美国有很多社区药房，居民平时取处方药等往往也在这些社区药房。除此之外，一些药房还兼职社区内的食品店、杂货店。而很多药房就有药剂师当值。因此，美国政府与很多药房合作，让居民可以直接在药房做检测、取药。之后进一步扩展到可以线上与医务人员联系，确认是否可以使用Paxlovid，再到药房取药。
深入社区的检测到治疗的一条龙，在药物供应量充足的前提下，可以让更多不太愿意去医院就医的感染者获得使用Paxlovid的机会。不过要注意Paxlovid仍然是处方药，虽然处方权扩展到药剂师，但NIH等专业机构仍然是提供了大量的相关安全用药培训，防止药物的滥用与不安全使用。
中国该如何分配Paxlovid？
最近Paxlovid在国内时常上新闻，如网上开售，一药难求，社区开始培训药物使用，民众寻找海外购药机会等。参考Paxlovid的有效性安全性，以及美国等地探索药物分配与可及性的经验，中国该如何分配这个新冠特效药呢？
第一，在部分国家和地区，Paxlovid等新冠治疗药物都是政府集中采购，再按实际需求分配。在疫情背景下，只有这种方式才可以将药物分配给重症风险更高的人，也就是最需要的感染者身上。同时，在供应量上向民众公开，也可以让公民对政府的防疫更有信心。
无论是媒体还是公众，对疫情的关注会难免会带入偏差。比如我们会更容易看到大城市的疫情，可是新冠病毒的传播并不为头条新闻的数量所动。偏远地区一样可能遇到大量感染，一样会需要抗病毒药来应对疫情。集中但透明的分配方式，也能让不同地区间获得药物的机会更平等。例如，美国的卫生部会每周更新包括Paxlovid在内各种新冠治疗药物的到货、分发情况，让公众了解每个地区都有公平且充分的机会获得防疫物资[8]。
在部分国家由于Paxlovid是政府集中采购，给感染者使用是免费。在中国，Paxlovid也是医保覆盖的药物，每一位感染者都应有公平获取机会。在网上以两千元的高价贩售或者在线下开药时附带高昂的“检查”费用，都是扰乱药品供应的行为，也有违国家对新冠治疗的准则。坦率地讲，这些事情在全世界看来都非常荒唐，也没有理由允许在中国存在。
第二，Paxlovid的具体使用需要医学专业把关。Paxlovid作为处方药而不是非处方药是有原因的，潜在的众多药物冲突，感染者在用药前需要专业的医生、药剂师判断如何安全用药。面对大量感染，中国需要推广Paxlovid的使用，但这种推广必须是安全的推广。我们需要及时对国内医务人员做Paxlovid的科学培训，这才是未来安全用药的基石。
第三，配送Paxlovid的方式需切合防疫的现实。在短期内，中国的感染者人数应该远远超过国内Paxlovid供应量，很多民众寻找海外代购或仿制药也是因此而产生。在这种情况下，中国应该参考NIH建立科学、公开、透明的供给优先排序。在药品供应不足的情况下，随意在网上售卖Paxlovid，很可能意味着高龄的老人拿不到药，有“门路”会抢货的非高危人群反而毫无必要地囤药，甚至在没有医学人员把关的情况下擅自用药，造成安全隐患。
从重症风险角度考虑，中国有大量的高龄老人以及多种基础疾病患者尚未完成疫苗接种，他（她）们是疫情下最危险的人，也是最有可能从Paxlovid中获益的人群。中国的抗病毒药物分配方式必须以他（她）们为优先，如何帮他（她）们确诊新冠，他（她）们感染后又最有可能去哪里看病？这些都是分配方案里需要考虑的。
比如，是否可以为养老院建立专门的检测、供药机制？与欧美不同，国内很多人看病的第一站还是中心大医院而非社区医院，那么抗病毒药的供应是否应该更向中心医院倾斜？特别是考虑到社区基层工作人员短时间内未必具备判断药物冲突、适用人群等专业水准，社区配药的想法虽好，却未必符合国情。
最后，我们需要传递专业、科学的防疫信息——包括真实的Paxlovid资讯。例如网上存在大量购买Paxlovid仿制药的信息。可是Paxlovid的仿制药许可是针对低收入国家的，中国并不在其中。这意味着包括中国国内获得Paxlovid仿制许可的药企在内，所有仿制版本的paxloivd，在中国出售均是非法，没有任何监管机构的把关，也无法保证其基本的生产质量、安全性。允许这些“仿制药”在互联网上泛滥，给不法之徒留下了牟取暴利的机会，也给民众带来了巨大的健康隐患。
又比如由于供应量有限，不少医院使用Paxlovid限制在了连续几天发烧的高危人群。可这并非科学的供药优先级别排序。合理的供给排序是要在保障最需要的患者拿到药的同时确保药物在他（她）身上能发挥最大作用。作为感染后越早使用越好的抗病毒药，Paxlovid应该让高危人群尽快用上，而不是等别人病几天后，在高危人群里看着更危险了一些再用。
总之，面对大量感染的到来，我们需要让Paxlovid成为科学防疫体系中的一部分，而非游离在外的网上购物商品之一。而这也有着巨大的急迫性，疫情高位时期，科学防疫体系缺失的每一秒钟背后，可能都是一个本可挽救的生命，一次本可避免的住院。
