氯胺酮，俗称“K粉”，具有成瘾性，是让人谈之色变的新型毒品。实际上，氯胺酮在临床上的使用从1970年就开始了。它是一种常用的麻醉剂，同时具有止痛和镇静的作用，被列在世界卫生组织的必备药物清单上，到目前为止还是医疗系统必备的药物之一。
2019年3月5日，活性成分为氯胺酮的Spravato获批，用于难治型抑郁症的治疗，将氯胺酮再次推向了舆论的风口浪尖。那么，氯胺酮抗抑郁的科学根据到底是什么呢？
撰文 | 卢毅、苏桐慧、陈婉嘉、陈椰林（中国科学院上海有机化学研究所，生物与化学交叉研究中心）
编辑 | 靳亚男
2019年3月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了强生公司的一款鼻喷雾型抗抑郁药Spravato，用于难治型抑郁症的治疗。这条新闻立刻引起社会各界广泛关注，其影响力甚至超越了科学和医学的范畴。究其原因，主要有三点：由于抑郁症导致沉重的社会负担，公众对它的关注度日益提升；
Spravato的活性成分是常见的麻醉药氯胺酮（Ketamine），是典型的老药新用，也是一种被滥用的毒品而为大众所知。
该药的作用机制与现有抗抑郁药物完全不同，这预示可能会有一大批机制类似的药物涌现出来。
那么为什么FDA要批准这样一款毒品作为抗抑郁药物？毒品能当药使用吗？氯胺酮抗抑郁到底有什么科学根据？与现有的抗抑郁药物的有哪些不同？我们在此做一些梳理。抑郁症是一种发病率相当高的精神类疾病。患者长期情绪低落，失去对生活的兴趣，严重者失去生活、学习和工作的能力，甚至出现自杀倾向和自杀行为。实际上抑郁症是成年人自杀的主要原因。由于该病主要在中青年和壮年阶段爆发，严重影响社会中坚劳动力群体的健康，患者不乏颇有影响力的公众人物，故而近年来对抑郁症的关注程度不断提高。目前，市场上最有效的抗抑郁药物以五羟色胺再吸收抑制剂（Serotonin-reuptake inhibitor，SSRI）为代表。此类药物可以有效地缓解大部分患者的病情，因此得到了广泛的使用，据统计，此类药物是美国高校最常见的处方药。然而，此类药物也有明显的不足，比如起效较慢，还有可能增加自杀倾向。另外，SSRI类药物对近三分之一的抑郁患者没有疗效[1]，这类抑郁症就被称为难治型抑郁症。虽然服用SSRI后，五羟色胺的含量很快就能上升，但是抗抑郁效果需要用药几周之后才能显现，由此可以推理，该系统的紊乱应该不是导致抑郁症的直接原因，而是间接起到了治疗的效果。而难治型患者的抑郁症则应该与五羟色胺系统紊乱是无关的。在这个背景下，寻找更加快速有效治疗抑郁症的药物一直是该领域的一个热点问题。毒药 or 良药？
新药Spravato的活性成分是S型氯胺酮（氯胺酮是由两种结构上呈镜像对称的异构体组成的混合物，包括R和S型），能够对难治型抑郁症产生快速抗抑郁的效果，可以结合口服抗抑郁药使用，治疗难治型抑郁症。实际上，氯胺酮在临床上的使用从1970年就开始了。它是一种常用的麻醉剂，同时具有止痛和镇静的作用，被列在世界卫生组织的必备药物清单上，到目前为止还是医疗系统必备的药物之一。临床上氯胺酮开始使用后不久，就有人开始把它作为致幻的毒品使用，这种情况下又称它为“K粉”，具有成瘾性，是让人谈之色变的新型毒品。过量使用氯胺酮会产生分离性幻觉而对周围环境失去警觉，进一步引起永久性的脑损伤，还会破坏膀胱粘膜，导致严重的排泄系统功能障碍。
“K粉”（图源：china.com.cn）
实际上，从药理学的角度来看，毒药和药的界限不是非黑即白的。很多情况下，药物的使用方式是否合理就可以决定其效果是害人的毒药还是致病的良药。同样的例子还有很多，比如，近年来在美国，导致大量吸毒人员死亡的芬太尼，也是强效的止痛药；著名的毒药砒霜也可以用来治疗特定类型的白血病。因此，一些药物在合理使用的情况下成为帮助患者的良药，反之滥用就会导致上瘾或者毒性。实际上，这也并不稀奇，因为几乎所有的药物都存在剂量的问题，如果超出正常使用剂量，都有可能带来严重的副作用。因此遵照医嘱用药是非常重要的。另外需要指出的是，医疗所用的药物来自于严格监管的生产方式，其纯度和杂质都有严格的标准。然而非法来源的毒品大多来历不明，纯度很低，含有大量的未知杂质，相当一部分毒品的副作用就是来自于这些杂质，氯胺酮也不例外。氯胺酮的多重身份
那么，氯胺酮是怎么被发现的？它是如何扮演多重身份的？氯胺酮能否为理解抑郁症这种机制不清的精神类疾病提供全新的视角？
盐酸氯胺酮注射液（图源：tamingthesru.com）
1962年，作为麻醉剂phencyclidine （PCP）的衍生物，氯胺酮第一次被Calvin Lee Stevens博士合成出来，最初用途是动物麻醉剂[2]。1963年，它在比利时作为兽用麻醉剂被批准使用[3]。1965年，第一篇关于人体使用氯胺酮的临床研究被正式发表出来：Domino等发现氯胺酮具有良好的镇痛和短暂的麻醉作用[4]。相比于PCP，氯胺酮麻醉效果稍逊，但是它也有明显的优点，例如，氯胺酮更短的作用时间使患者出现谵妄与幻觉的概率更小；相比于常见的麻醉和止痛药，它存在很短暂的呼吸抑制；在止痛剂量下，没有精神方面的副作用。因此，美国FDA于1970年正式批准氯胺酮作为麻醉剂用于人体，并且在越南战争中被广泛使用[3]。
K is good for you（图源：stemlynsblog.org）
直到现在，氯胺酮在医院里仍是常用的麻醉剂，也用于动物镇定。然而，氯胺酮因为致幻作用带来的不合法滥用，以及丙泊酚等新静脉催眠药的出现，使它在麻醉上的使用显著减少。但是，由于其安全性以及对儿童的致幻性不强，因此氯胺酮仍然是儿科麻醉常用的麻醉剂[5]。近年来发现氯胺酮可以缓解阿片类麻醉药诱发的痛觉过敏现象，这使其又重新回归到麻醉与镇痛药的前列[3]。氯胺酮会使麻醉的病人体验到“灵魂脱离”的幻觉和欣快感，这有利于麻醉的实施。但是后来这一特点被应用到娱乐场所，最终使氯胺酮逐渐成为臭名昭著的毒品之一。从20世纪70年代起，在聚会狂欢时，人们通过吸食或注射过量的氯胺酮，寻找精神快感刺激，并慢慢在全世界流行，尤其在上世纪90年代末的香港情况更为严重。过量吸食氯胺酮后，人会出现中毒，情绪不稳，焦虑抑郁以及成瘾等危害健康的症状。后来各国政府意识到问题的严重性，1999年美国将氯胺酮作为III级管制药品，2001年我国也将氯胺酮列入管制品。
“K粉”（图源：takingdrugs.org.）
氯胺酮除了在麻醉和毒品领域声名鹊起之外，在随后的研究中，逐渐对其他精神类疾病的理解和治疗也做出重要贡献。精神分裂症是一种病因尚不清楚的精神病，发生于1%的人口，多在青少年晚期发病，主要包括阳性、阴性以及认知功能障碍三大类症状。在20世纪70年代，因为拮抗多巴胺D2受体的药物能治疗精神分裂症的部分症状，并且安非他明（增多突触多巴胺的浓度）可诱发精神分裂的症状，所以人们认为多巴胺亢奋可能是精神分裂症的发病原因。然而，多巴胺亢奋假说不能解释精神分裂症的阴性症状和认知障碍。氯胺酮和PCP则可以使健康人产生精神分裂症的三大类症状并且会加重患者的病情[6,7]。而一般认为氯胺酮和PCP的生理活性主要来自于抑制一种重要谷氨酸受体——NMDA受体[8]。此外，人类自身免疫产生的NMDA受体抗体会干扰NMDA受体正常的功能，导致精神分裂症状[9]。基于以上现象，二十世纪末开始，NMDA受体功能低下可能导致精神分裂症的假说开始引起广泛关注。此时，氯胺酮为精神分裂的病理研究开启了新的探索思路。抑郁症则是另外一个故事。在氯胺酮之前，抗抑郁药物已经更新了三代。从上世纪50年代单胺氧化酶类异丙肼作为第一个抗抑郁药物问世，到以丙咪嗪为代表的三环类抗抑郁药，以及选择性5-HT再摄取抑制药（SSRI），对抗抑郁药物的开发从未停止。由于前面提到的SSRI类药物的缺憾，生物医学领域一直仍在寻找更快更有效的抗抑郁药物。可喜的是，在2000年研究人员发现[10]，静脉注射亚麻醉剂量（0.5mg/kg）的氯胺酮能在2小时内缓解抑郁症的症状，并且其效果能维持至少一周[11]。这表明氯胺酮有成为快速治疗抑郁症药物的潜力。并且之前，氯胺酮作为一种良好的麻醉剂已经被运用于医学上超过50年，为临床使用提供了可靠的数据。随着对氯胺酮抗抑郁的深入研究，多个双盲的临床试验都发现它起效时间快，减少了患者的自杀几率，并能够治疗目前难治型的抑郁症，成为了潜在抗抑郁药中的一颗新星。氯胺酮快速抗抑郁的原理
前面讲到氯胺酮是NMDA型谷氨酸受体的拮抗剂，因此一般认为氯胺酮的快速抗抑郁效应来自于对谷氨酸系统的调控，即对于NMDA受体的抑制以及对该受体下游信号通路的影响。实际上1990年，Trullas 和 Skolnick[12]就第一次发现NMDA受体的非竞争性拮抗剂MK-801和竞争性拮抗剂AP-7在小鼠中能够产生快速的抗抑郁效应。因此他们提出，谷氨酸系统的功能低下可能是导致抑郁症的直接原因。氯胺酮是如何通过抑制NMDA受体而产生抗抑郁效果的呢？表面上推理，作为NMDA受体的拮抗剂，氯胺酮应该会通过抑制NMDA受体从而阻断其介导的兴奋性神经传递，降低总体神经活动，故而产生抑制性的效果。因此，氯胺酮具有麻醉和镇痛的效果是合理的，不足为奇的。为什么低剂量的氯胺酮反倒产生让总体神经活动更加兴奋的抗抑郁效果呢？这是一个非常有意思的现象，是相关领域的一个关键科学问题。如何来解释氯胺酮的兴奋性效果呢？有研究发现，亚麻醉剂量的氯胺酮不仅增加了大鼠前额叶皮层中胞外谷氨酸水平，也增加了健康人前额叶皮层的神经活动。因此Moghaddam 和Homayoun提出假设，氯胺酮更倾向作用于抑制性神经元中的NMDA受体，降低了抑制性神经元对兴奋性神经元的抑制作用，从而在神经微环路水平上间接增加了皮层神经活动并产生快速的抗抑郁效应[13]。另外，NMDA受体选择性拮抗剂APV能够增加微小兴奋性突触后电流（mEPSC）的幅度，同时伴随着突触后膜AMPA受体的增加；氯胺酮 （20uM）也能够增强AMPA受体介导的突触传递，这些暗示了NMDA受体的基础活性可能抑制突触的兴奋性传递[14-16]。因此Autry等提出假说，氯胺酮的快速抗抑郁效果可能是通过抑制NMDA受体，降低了eEF2 [15]的活性，从而增加了脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophic factor, BDNF）快速和短暂的表达以及突触后膜上AMPA受体的增加实现的。
需要指出的是NMDA受体具有亚基多样性。GluN2A和GluN2B是皮层NMDA受体的两种主要亚基。在成年小鼠中，突触NMDA受体多是含GluN2A的NMDA受体，GluN2B主要存在于突触外NMDA受体中。在基础神经活动条件下，突触周围的谷氨酸激活突触外GluN2B型NMDA受体，从而抑制兴奋性神经传递及mTOR通路介导的蛋白合成。因此猜测，氯胺酮的快速抗抑郁效果通过抑制突触外GluN2B型NMDA受体，使蛋白合成脱抑制实现。此外，氯胺酮不再使GluN2B基因敲除小鼠表现出抗抑郁样行为[17]也进一步支持了这一假说。另外，氯胺酮抗抑郁的神经环路基础也是研究的热点。NMDA受体广泛存在于大脑皮层中，具体是哪一个脑区NMDA受体功能异常与抑郁症相关尚未研究透彻。浙江大学胡海岚实验室发现[18]，在抑郁小鼠的外侧缰核区域，神经元出现异常的快速放电现象，氯胺酮不仅使抑郁小鼠表现出快速的抗抑郁样行为，且抑制了神经元过度的NMDA受体依赖性的快速放电。但这一假说目前也仅能解释氯胺酮通过抑制外侧缰核神经元放电产生快速抗抑郁效应，对于降低外侧缰核NMDA受体依赖性放电是否能产生和氯胺酮类似的持续（>24小时）抗抑郁效果仍需要更深入的探讨。以上假说都是认为氯胺酮的抗抑郁效应是通过直接抑制NMDA受体实现的。但也存在假说认为氯胺酮的抗抑郁效应是不依赖于NMDA受体的，而是通过其代谢物（2R，6R）-HNK（hydroxynoketamine）促进AMPA受体介导的兴奋性突触后传递产生的[19]。需要指出的是，氯胺酮的这些抗抑郁机制是从不同的角度进行解释，彼此间不一定是相互排斥的。它们可能在药物的抗抑郁作用中发挥着互补作用——因为上述假设都涉及突触可塑性的急剧变化，导致兴奋性突触的持续增强，而这是抗抑郁反应所必需的。虽然现在氯胺酮的抗抑郁效果仍在被探索中，但是氯胺酮给予了抗抑郁新的研究方向，并且初见成效的强生Spravato的商业化，这些都使身处抑郁困境的患者，尤其是难治型抑郁症和有自杀倾向的患者，看到了被治愈的曙光。
（图源：flipboard.com）
有意思的是，有报道指出氯胺酮的麻醉效果并不导致神经活动降低，而是通过切断不同脑区之间的联系而实现。总体而言，我们对NMDA受体系统的理解还是比较浅薄的。NMDA受体究竟如何在脑环路水平上影响情绪、认知、意识、感觉这些重要的脑功能，这些问题都有待进一步的研究。总而言之，氯胺酮就像铜钱有两面，它的多重身份不能只用好或者坏来简单形容。药物还是毒品？魔鬼还是天使？有的时候只在一线之间。同一个物质在不同的使用方式和不同的来源下，可以成为治病救人的良药，也可以成为杀人的毒物。因此，在日常生活中，我们应该学习用科学的方式来看待药物。药不是仙丹，可以多多益善，而毒也不是万恶不赦，绝对不能触碰。一个东西为什么能治病，为什么能害人，都是有科学道理的。医药常识不是难懂的天方夜谭，大家多加了解就可以更好把握命运，让药物发挥应有的作用，避免因为误解而错失治疗良机！
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文章头图及封面图片来源：pixabay.com
