GSK的发展史概览

撰文 | 药事纵横

尽管GSK号称是“三百年的葛兰素史克”，但拥有300年历史的，是其子公司Allen＆Hanbury，Glaxo作为集团的最主要元素，发家史可追溯到1873年，创始人为英籍新西兰人Joseph Nathan。起初，公司名并不叫Glaxo，而是Joseph Nathan＆Company，这只是一家做进出口生意的公司，但随着生意规模的不断扩大，Joseph Nathan就从新西兰回到伦敦，在一次偶然的采购途中，他的儿子碰到了美国的一种干奶工艺。意识到巨大的商业潜力后，该公司就把它买了下来，并在新西兰开办工厂生产奶粉，1904年，该公司第一桶奶粉正式上市销售。

在Joseph的儿子中，Alec Nathan最具有商业天赋，在他的主导下，公司通过印刷婴儿护理指南（Glaxo Baby Book）进行奶粉推广，并提出“Builds Bonnie Babies”口号。他这种推广策略非常有效，奶粉的销量飞速增长，葛兰素婴儿食品很快就成为英国家喻户晓的品牌。一战以后，公司的奶粉生意越做越火，为了扩大产能，于是该公司开始了现代化的生产设施建设，成立研发实验室以保障产品线的推陈出新。在此期间，新加入的实验室负责人Harry Jephcott是一位药学知识丰富的化学家，他为葛兰素的后继发展起到至关重要的作用。

一战之后，葛兰素的销售额呈现出爆发式增长，产品也卖到了印度、拉美等地区。然而这仅只是繁荣的开始。1923年，Jephcott在华盛顿举行的国际乳业大会上发现Elmer V. McCollum教授和Theodore Zucker博士正在研究维生素D，然而从维生素D上，这位天才商业家很快就发现了商机。他认为在葛兰素的乳制品中加入维生素D有潜力预防佝偻病，这是一项巨大的商业价值，于是他很快说服公司去申请一项维生素D奶粉的安全生产许可。使用维生素D强化的乳制品很快就取得巨大的成功，而Jephcott也并没有就此停止，1924年，葛兰素在英国推出了自己的第一种药品，即复方维生素浓缩液Ostelin Liquid。

20世纪30年代，葛兰素又推出了一种名为Adexolin的维生素AD复方制剂，和一款名为Oster-milk的含维生素乳制品。因为这两款产品是直接面向消费者，所以更像今天的保健品，这两个产品很快就在市场上流行起来，老产品的销售纪录很快就被打破。随着业务的不断做大，该公司又在印度设厂，在意大利开子公司，市场拓展到中国、马来西亚和希腊等非英联邦国家。

尽管在20世纪30年代，葛兰素已经成为一家跨国公司，但主营产品依然是婴儿食品和维生素。1935年，该公司将制药业务单独拿出来，组成了子公司Glaxo Laboratories Ltd.。二战中，Glaxo因销售麻醉剂、青霉素和维生素等战争药品而业务迅速做大。二战以后，该公司开始采用美国的先进发酵工艺，大批量生产青霉素。Alec退休以后， Jephcott成为了公司的主席，母公司Joseph Nathan＆Company也因此在1947年被解散，其资产相继被变卖用以维持Glaxo规模的持续扩张。

50年代以后，Glaxo采取了医药周边多元化的发展战略，收购了一家化学和医药销售企业，建立了动物保健部门，并在1958年兼并了英国老牌制药公司Allen＆Hanbury……在此期间，英国第一个糖皮质激素可的松被葛兰素合成出来并走向商业化，后来研究人员又在可的松的基础上，开发出一系列的糖皮质激素，如氯倍他索、倍氯米松和氟替卡松等等，这些产品相继被做成吸入剂和皮肤用药，为该公司的腾飞奠定了基础。

60年代，因为缺乏强有力的新产品，Glaxo的业务增速放缓，而老对头Beecham（必成）因为在六十年代上市了以阿莫西林为代表的多个知名抗生素，活的非常滋润，一度想强行收购Glaxo。因此，在很长的一段时间里，Glaxo都在对抗恶意收购中度过。1969年，Allen＆Hanbury的第一个哮喘药物上市，但单独一个产品并不能扭转Glaxo的颓势。70年代以后，受到石油危机的影响，剧烈的通货膨胀让这个长期依赖出口贸易的公司遭受到致命的打击。

因为创新乏力，Glaxo的研发管线几近枯竭，产品线也很单薄，糖皮质激素一直是公司收入的主要支柱。60年代以后，Allen＆Hanbury的研发团队开始主攻呼吸系统用药的研发，并在1969年上市了第一个抗哮喘药物。70年代以后，Glaxo又获得了头孢呋辛和头孢他啶两个抗生素，因此，在雷尼替丁上市以前，吸入制剂、糖皮质激素和抗生素是该公司销售额的主要来源。

尽管六七十年代，是Glaxo非常“煎熬”的二十年，但该公司高层似乎已经感受到创新药物的春天正在到来。1977年，SmithKline公司研发的西咪替丁引爆了消化道用药市场，看到巨大的市场潜力，Glaxo也加入了抗组胺药物的淘金队伍。为了增强研发实力，1978年，Glaxo收购了美国Meyer Lab，并对美国的研究中心进行整合，以跟上美国创新药研发的步伐。

经过了黎明前的黑暗，光明最终到来！1981年，葛兰素研发的雷尼替丁在英国获批上市。相比当时的市场霸主西咪替丁（Tagamet），雷尼替丁（Zantac）在疗效和患者顺应性上具有明显的优势。为了将Zantac的经济效益最大化，该公司一方面从药物优化方面做文章，积极地开发新适应症、新剂型和新用法；另一方面则从市场推广方面做文章，以最快的速度到世界各地注册，拉罗氏入伙一起推广Zantac。

不出葛兰素高管的预料，雷尼替丁很快成为一个市场的重磅炸弹，在罗氏和葛兰素两家公司销售人员的共同努力之下，雷尼替丁在美国刚上市6个月就夺下25%的抗溃疡药市场。随着雷尼替新丁适应症、新剂型、新用法的不断获批，Glaxo的总销售额在不断地刷新纪录，1988年的销售额首次超过20亿英镑，相比1980年翻了2倍，而其中近一半由雷尼替丁贡献。因为雷尼替丁，该公司首次坐了全球第二大药企的宝座。股票价格也因此不断上涨，成为当时制药界最热的牛股之一。

雷尼替丁是史上第一个累计销售额达到500亿美元的药物，如此大的“现金牛”足够让Glaxo尝尽创新药的甜头。在雷尼替丁上市以后，Glaxo逐渐加大了研发投入，很快就达到了辉瑞、默沙东和百时美施贵宝等美国制药巨头的同期水平。然而相比美国的制药巨头，葛兰素在创新药研发方面，更像是“新手”，压箱底的“干货”并不多。1989年，阿斯利康的质子泵抑制剂获得FDA批准，因为强大的抗酸、抗溃疡能力，很快就被推荐为一线疗法，雷尼替丁因此面临着史无前例的竞争压力。与此同时，因为史克必成合并和百时美施贵宝合并的影响，Glaxo“世界第二大制药巨头”的地位很快就被二者取代。

90年代以后，人们逐渐意识到H2受体阻断剂在质子泵抑制剂面前，很难再发挥出治疗优势，而且在奥美拉唑之后，武田的兰索拉唑又来了。面对巨大的竞争压力，Glaxo并没有就此放弃，而是另辟蹊径，从OTC的方向入手寻找雷尼替丁的市场空间，在Glaxo的精心培育下，雷尼替丁的销售额在1995年才首次出现下滑，1994年的销售额超过24亿英镑。

然而雷尼替丁的“挣扎”改变不了研发管线的“囊中羞涩”，尽管葛兰素后来上市了几个新产品，如偏头痛药物舒马曲坦、那拉曲坦，止吐药昂丹司琼、阿洛司琼等，但都无法接替雷尼替丁地位，随着雷尼替丁销售额的下行，该公司感到史无前例的业绩压力，令该公司感觉雪上加霜的是，雷尼替丁将在1997年面对专利悬崖，届时不但要面临质子泵抑制剂的挑战，还要面临仿制药的威胁。

因为“前景”不明朗，90年代以后，葛兰素的股价逐渐走入熊市，为了“抓住”投资者，葛兰素一方面大幅增加了研发投入，积极寻找以吉利德等为代表的创新型公司开展合作，另一方面是努力物色可收购的目标。1995年初，葛兰素以5.3亿美元的价格买下了美国的创新药研发公司Affymax。尽管Affymax可以增加公司的研发能力，但远水解不了近渴，随着雷尼替丁销售额的下降，补充产品线对于葛兰素而言已是迫在眉睫。

英国的另一家药企Wellcome（威康）很快就成为葛兰素的收购目标，威康也是一家拥有百年历史的制药企业，在抗病毒药和抗癌药物研发方面具有非常强的实力，研发部走出Gertrude B. Elion和George H. Hitchings等诺奖级科学家。虽然起初该公司并不情愿，但财大气粗的Glaxo通过收购股票很快就成为了最大股东，既然木已成舟，该公司也只好默默地接受。最终，葛兰素集团以142亿美元的价格吃掉了威康，并改名为Glaxo Wellcome，即葛兰素威康。

合并以后，Wellcome公司的抗病毒药、抗癌药和麻醉药被写进了集团的年报，总销售额也因此增加了23亿英镑。收购完成以后，该公司进行了资源整合，全球范围内大规模裁员以节省运营开支，研发和销售资源进行二次优化，以增加公司的竞争力。合并的优势几乎是立竿见影地显现出来，在合并后的第二年，该公司销售额达83.4亿英镑，创下历史的新高。然而这只是短暂的“中兴”，因为两家公司管线里都尚未出现特别有潜力的全新产品，而且因为雷尼替丁的专利悬崖，1997年，美国销售额出现大幅下滑，总销售额也因此再次下滑到80亿英镑以下。短暂的“中兴”再一次让该公司做了一回世界第二大药企，但这一排名很快就因汽巴-嘉基与山德士的合并而告吹，不仅如此，阿斯利康和辉瑞因为手握重磅产品也大有赶超之势。因此，对于葛兰素威康而言，如果不采取有效的行动，该公司的销售排名很有可能在一两年内甩到第五名以后。

90年代以后，汽巴-嘉基和山德士合并，阿斯特拉也与捷利康合并，强强合并一时间成为制药巨头间非常热门的话题。而对于股票日益下行的葛兰素威康和史克必成而言，合并、重组或许是最好的出路，同时也是提高在制药巨头的地位的最佳方法。

一方面，两家公司的总部都在英国，尤其是必成和葛兰素之间是数十年的老对头，相互都比较了解，另一方面，两个公司都是由多个小“制药巨头”组装而成的大“制药巨头”，公司文化理念有诸多相似之处。产品线方面，葛兰素主打呼吸系统药物、消化道药物、中枢神经系统药物、抗病毒药物和抗肿瘤药物，而史克必成则擅长抗感染药物、抗炎药物、抗癌药物、中枢神经系统药物、疫苗和OTC，因此两家公司在产品线上不但可以形成很好的互补，而且在销售地域上也能做到很好的协同。

因为两家公司都有合并的倾向，而且双方都期待合并后可以起到1+1>2的效果，剩下的争议就是股权分配的问题。经过长达2年的谈判拉锯战，在1999年底，两家公司几乎达成了合并的意向。经过对数个有“垄断”潜力的产品剥离后，2000年，两家公司完成合并，新公司取名为 GlaxoSmithKline（GSK），即葛兰素史克。合并之后，两家公司将有11.3万名员工，从规模而言，GSK毫无疑问已是药界的“巨无霸”。虽说两家公司是平等合并，但相对薄弱的史克必成原股东对新公司持股41.25%，而葛兰素威康原股东持股58.75%，葛兰素威康原董事长Richard Sykes出任新公司董事长，史克必成的Jean-Pierre Garnier出任CEO。

经过合并，新公司的产品线里将拥有20多个创新药物，集成了两家公司研发和销售的优势资源，舒利迭（氟替卡松+沙美特罗）、利必通（拉莫三嗪）、赛乐特（帕罗西汀）、安非他酮、安福达（度他雄胺）、枢复宁（昂丹司琼）和文迪雅（罗格列酮）等潜在重磅药物很快就斩头露角，新公司在2000年的销售总额超过180亿英镑，其中处方药销售额154.3亿英镑，相比两家公司在1999年的销售总额均有明显的提高，股票价格得到实质性地提升。与此同时，该公司的销售额首次超过默沙东，再次成为全球第二大药企。

合并的优势是非常明显的，销售额从2000年的181亿英镑增加到2010年的284亿英镑，总资产也从220亿英镑累积到425亿英镑。然而在这长达10年的狂欢之中，GSK再次迷失，2010年之后，销售额再次下行。与此同时，辉瑞在这十年里收购了法玛西亚和惠氏，坐稳了“老大”的位置，诺华因产品线全面爆发，坐上了第二把交椅，默沙东也因收购先灵葆雅重回前三，而沉浸在狂欢之中的GSK排名在默默的下滑，根据IMS数据，2011年GSK的药品销售额为345亿美元（含疫苗），在制药巨头中名列第七。

2000年以后，GSK手握舒利迭（氟替卡松+沙美特罗）、利必通（拉莫三嗪）、赛乐特（帕罗西汀）、安非他酮、安福达（度他雄胺）、枢复宁（昂丹司琼）和文迪雅（罗格列酮）等重磅炸弹，本该潜力无穷，但这些产品中，只有舒利迭成为一枝独秀，而文迪雅和赛乐特两大超级重磅炸弹只是“昙花一现”。罗格列酮因为心脏安全性风波，一度被FDA限制使用，让EMA建议停售，尽管后来证明这只是一个“乌龙”，但罗格列酮的大势已去。赛乐特更是悲催，因为该公司销售人员在未获FDA批准的条件下，引诱医生向未成年患者使用帕罗西汀，最后美国人找到证据证明未成年暴力犯罪与服用帕罗西汀相关，该公司因此受到高达30亿美元的索赔指控。而利必通（拉莫三嗪）、安非他酮、安福达（度他雄胺）、枢复宁（昂丹司琼）等产品虽然有成为重磅炸弹的潜质，但潜在的市场需求注定他们的年销售额难以突破20亿美元。

2010年以前，GSK有舒利迭、罗格列酮和帕罗西汀等重磅炸弹作“支撑”，处方药销售额一度高达397亿美元，但随着罗格列酮和帕罗西汀的跌落神坛，与舒利迭、拉莫三嗪、昂丹司琼、度他雄胺等重磅炸弹的专利悬崖，2010年以后，该公司的处方药销售额高速下滑，从2010年的295亿美元下降至2016年的218亿美元。2010年以后，该公司战略出现了明显地调整，甩出了抗肿瘤药部门，与诺华交换了疫苗部门，处方药以呼吸和抗病毒药物为核心，推出了以mepolizumab、芜地溴铵和维兰特罗为核心的新一代呼吸系统用药来弥补舒利迭销售额下降引起的损失，抗病毒药则与盐野义合作，以整合酶抑制剂度鲁特韦为中心开发了一系列的HIV鸡尾酒，在节节败退的艾滋病治疗市场扳回一城。2015年，该公司又买下了百时美施贵宝（BMS）的HIV研发管线，以确保HIV治疗市场的优势地位。疫苗方面，GSK在2017年上市了新一代带状疱疹疫苗Shingrix，这是一个年销售额有望超过20亿美元的重磅产品，在Shingrix的助力下，GSK有望登上世界第一大疫苗巨头的宝座。

随着新一代产品的不断走俏，GSK的2017年处方药销售额相比2016年已经有了明显的提振，IMS分析师曾预测GSK在2021年的处方药销售额（含疫苗）将相比2016年提高52亿英镑。除此以外，该公司的OTC业务已经大放光彩，销售额规模不但达到100亿美元，还有望保持进一步上涨。因此，从销售额而言，各大数据库分析师对GSK一致看好，EvaluePharma在World Preview 2018, Outlook to 2024报告中预测GSK在未来的几年中，销售额复合增长率可达4%。

创新乏力促成了两家公司的合并，但合并之后的GSK并没有正面去面对这一问题。虽然该公司在2000年以来的累积研发投入高达1009亿美元，但是平均研发投入所占营收比例仅为14.3%，大幅低于制药巨头的平均水平。投入不足，收获自然也就差强人意，在合并之后的第一个十年里，该公司仅自主研发出度他雄胺、拉帕替尼、帕唑帕尼和Retapamulin等四个新分子实体，然而这些产品中，销售额超过10亿美元的只有度他雄胺。2010年以后，虽然收获了芜地溴铵、维兰特罗和度鲁特韦为中心的一系列重磅药物，但最重磅的度鲁特韦最初发现者并不是GSK。

新分子实体研发无法获得突破，就只好“另辟蹊径”，把主要目标放在改剂型（吸入剂）、OTC和疫苗产品的研发上。为了迅速增强公司在这些领域的实力，该公司花了大把的钱用于企业收购和品牌授权。在2000-2017年间，GSK的并购投入约350亿英镑，但这些钱大部分被用在产品授权和风险投资公司中被其它企业持有股份的收购上，如Shionogi joint venture、ViiV Healthcare joint venture和Consumer Healthcare Joint Venture等。新企业并购上，GSK一共买下了16家企业，合计支出146亿美元，其中大部分被用于OTC和疫苗扩张上，只象征性地收购了Domantis、Human Genome Sciences和CellZome等生物技术公司，来弥补公司在单抗研发领域的不足。

OTC和保健方面，GSK花足了心思，在合并后的第二年收下了美国的Block Drug，该公司为GSK的销售额贡献达6亿美元，2006年、2007年和2009年分别又收购了CNS Inc、Reliant Pharma和Stiefel Lab，将公司的OTC与保健品的销售额提高到46亿英镑。2010年以后，GSK再次买下Maxinutrition、NovaMin和诺华对Consumer Healthcare Joint Venture持有的股份，逐渐确立了该公司在OTC领域的霸主地位，2016年销售额已达100亿美元。疫苗方面，GSK不但用肿瘤部门与诺华交换了疫苗部门，还收购了ID Biomedical、Okairos、Corixa和GlycoVaxyn等疫苗研发企业，将疫苗销售额提高到60亿美元以上，成为全球第二大疫苗巨头，而且随着Shingrix走俏，GSK有望进一步超越默沙东成为全球第一大疫苗巨头。

因为创新乏力，产品线单薄，促成了史克与必成的合并，也促成了葛兰素威康与史克必成的合并。合并虽然解决了产品线单薄的问题，但没有解决创新乏力、研发管线单薄的问题。2010年以后，并购的红利逐渐耗尽，危机最终再次到来。虽然这几年GSK的OTC生意做得风生水起，但利润低下的OTC已经明显拖累了公司的盈利能力，自2010年以来，该公司的平均净利润水平只有15.6%，几乎接近仿制药企业的水平。因为利润下降，研发投入也得跟着缩水，在过去的两年里，GSK的平均研发投入只有13.9%。

不论是合并前的葛兰素威康、史克必成还是合并后的GSK，在过去的这三十年里过得都不是很好。在BMS合并以前，史克必成和葛兰素都是销售额仅次于默沙东的制药巨头，但因为创新乏力，该公司在制药巨头中的地位得不到持续的保障。1989年，百时美与施贵宝的合并让两家公司“第二大制药巨头”的地位转瞬即逝。虽然葛兰素在1995年收购了威康再次登上世界第二的宝座，但又很快被诺华所超越。2000年，合并后的GSK第三次登上世界第二的宝座，但结局仍然与前两次一样。

自上世纪六十年代以来，药品创新的速度日新月异，缺乏创新也就等于缺少了高速增长的源动力，这让GSK在维持自己的制药巨头地位上显得步履维艰。2000年以后，随着新药研资源的不断分散，美国制药巨头开始广泛收购小研发公司来获得有潜力的在研药物，但GSK几乎是无动于衷，不但如此，随着研发成本的不断飙升，很多制药巨头都已经把研发投入比重提高到20%以上，但GSK却一直维持在90年代的水平。

在笔者看来，300年的漫长发家史，似乎已让该公司的思想出现某种程度的固化，固化的思想不但让GSK在创新的潮流中迷失，也是销售失策的本源。产品拼不过别人那就拼销售，这是提升业绩的最直接做法。然而GSK在过去几年里的过度推广不但使得重磅药物帕罗西汀成昙花一现，还在美国和中国接连吃上巨额官司，公司的形象受损，中国区的销售额在2014-2016年间连续三年下滑。研发出现困境，销售也同样面临问题，尽管2017年的销售额相比去年同期有所提振，但净利润只有销售额的7.2%（2016为3.8%），2018年还要为收购诺华在Consumer Healthcare Joint Venture中持有的股份而支付130亿美元，已经欠债170亿美元的GSK，未来路在何方？

GSK合并之后并购的企业或业务

• 2001年，收购美国OTC企业 Block Drug，12.4亿美元

• 2009年，收购皮肤治疗公司Stiefel Lab，29亿美元

• 2005年，收购疫苗研发公司ID Biomedical Corporation，17亿美元

• 2005年，收购波兰药企Polfa Poznan S.A，2.2亿美元

• 2005 年，收购生物技术公司Corixa Corporation，3亿美元

• 2006年，收购Domantis Limited，获得域抗体研发平台，4.5亿美元

• 2006年，收购OTC企业CNS, Inc，5.7亿美元

• 2007年，收购新药研发公司Sirtris Pharma，7.2亿美元

• 2007年，收购Reliant Pharma，获得3个心血管药物，16.5亿美元

• 2010年，收购OTCMaxinutrition 2.6亿美元 美国OTC企业

• 2010年，收购阿根廷制药巨头Laboratorios Phoenix ，2.5亿美元

• 2011年，收购牙科保健公司NovaMin Technology，1.4亿美元

• 2011年，收购生物技术公司CellZome ，1亿美元

• 2012年，收购Human Genome Sciences，获得6个在研生物药，36亿美元

• 2012年，收购盐野义所持有ViiV Healthcare的股份，按度鲁特韦销售额支付佣金

• 2013年，收购瑞士疫苗研发公司Okairos，3.3亿美元

• 2013年，收购诺华疫苗部门，52.5亿美元，但160亿美元卖掉肿瘤业务

• 2015年，收购疫苗企业GlycoVaxyn，1.9亿美元

• 2015年，收购BMS的艾滋病药物，14.6亿美元

• 2018年，收购诺华所持有Consumer Healthcare的36.5%股份，130亿美元

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