1、 肿瘤中的局部缺氧，是什么原因造成的？这对于肿瘤治疗有什么影响？

实体瘤生长迅速，氧消耗量会超过其周围的血液供应，肿瘤的部分区域中的氧浓度明显低于健康组织中的氧浓度。它们在肿瘤脉管系统的70至150微米范围内大量消耗氧气，从而进一步限制了扩散到肿瘤组织中的氧气量，从而产生肿瘤乏氧区域。

乏氧区域中的癌细胞平时生长非常缓慢，但是耐辐射治疗和药性治疗能力很强，抵抗电离辐射的能力超过含氧量正常的肿瘤细胞的2～3倍。实体瘤乏氧是放疗失败的主要原因,克服乏氧所导致的放疗抵抗是提高肿瘤治疗效果的一个重要途径。因此，常成为肿瘤难以治愈、容易复发的重要原因。

2、 临床上是否有肿瘤“补气”法，存在哪些局限？

临床上对乏氧肿瘤治疗多采取高压氧法，通过高压的环境让一些因为缺氧而引起疾病的患者呼吸高浓度氧或者是纯氧的方法来治疗。高压氧可增加癌组织内的氧及自由基，化、放疗杀死癌细胞依赖氧自由基，为可辅助放、化疗应用于恶性肿瘤。但是，关于高压氧是促进肿瘤生长还是抑制肿瘤生长还存在分歧，在临床还处于探索阶段。同时，高压氧也具有氧中毒、气压伤、减压病等多种副作用，如果治疗方案不合理，可产生严重后果。

当前，多项基础研究尝试用纳米载体在肿瘤中原位产生氧气，用以增加缺氧区域的局部氧气以增强治疗功效。但此类方法临床转化价值有限，绝大部分纳米药物的输送效率并不高，只有最高大约0.7％的化疗纳米药物到达靶肿瘤细胞。其余的细胞被其他细胞吸收，包括肝脏，脾脏和肾脏的细胞。当药物在这些器官中堆积时，会引起毒性和副作用，对患者的生活质量产生负面影响，阻碍其向临床应用转化。

3、你们在什么情况下注意到小球藻？

在与学校农学院的专家学者交流时，他们说到正在养殖的微藻，提取里面的物质做成营养品、保健品、护肤品等。当聊到微藻超强的光合作用时，我们忽然想到有可能利用微藻光合作用产氧来调节肿瘤乏氧。所以，非常感谢我们学校的全面性大平台的建设和交叉学科的发展大力支持。学校非常支持。学校门类齐全，专家领域广泛且水平高，给予高水平创新项目的研发提供了大量的灵感和充足的支持。

图：肿瘤组织（红色）中的工程化微藻（绿色）

4、 小球藻经工程化修饰后有什么不同？

对藻类表面进行有效修饰，通过包裹红细胞膜的方法，减少其在体内巨噬细胞及相关组织的摄取，提高肿瘤组织输送靶向性，在控制其代谢活性条件下，增强小球藻至肿瘤组织递送效率。

图：红细胞膜工程化前后小球藻形貌

5、工程中小球藻如何发挥作用？

本项目不单是递送叶绿素进行光动力治疗，同时小球藻自身可在光照下产生氧气，改善周围乏氧微环境。小球藻在肿瘤组织内原位产氧调节肿瘤乏氧，在经过X射线放射治疗后，小球藻内部的叶绿素会释放出来，随后可以进行光动力协同治疗，进一步提高放疗治疗效率。最后工程化的小球藻（包括叶绿素），会通过肝肾代谢，快速有效排出体外。

图：工程化微藻的程序性治疗示意图

6、请介绍动物实验的方案和结果？

我们把工程化微藻经尾静脉注射荷瘤小鼠，保持红光照射，两小时后进行X射线放疗。放疗后在肿瘤组织部位进行近红外激光照射实现光动力协同治疗。结果表明，在一个疗程后，程序性治疗对肿瘤的抑制效果显著性高于其他对照组，可高效控制肿瘤生长。

图：工程化微藻肿瘤治疗效果

7、这一方法，在安全性方面是否存在潜在风险？下一步将做哪方面工作？

由于小球藻为无明显毒副作用的天然活性生物，可以大量廉价生产。我们考察了其短期毒理性能，没有发现有明显毒性及免疫诱导作用。下一步将联合我们学校药物安全性评价中心，探寻此治疗体系的体内耐受剂量，长期毒性，以及遗传毒性等系统性研究。

临床转化方面，我们正在申请专利。同时，与浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科、浙江大学肿瘤研究所开展合作，前期将集中开展在胃癌和肠癌两种肿瘤的临床转化工作。

8、国际上是否有同类技术也正在探索？我们的这一方法有何特色？

国际学界上利用产氧微纳米材料改善肿瘤乏氧的研究已然有一定数量，相关基础研究论文较多，但是绝大部分难以量产、且潜在毒性较大。所以，绝大部分研究都停止在发表论文这一阶段。我们的方法的优势是原料纯天然，具有较好的生物安全性和可规模化生产的前景，且制造成本极低（100元原料可以应用于上百名病人的剂量）。同时，学校多家附属医院有较强的肿瘤基础研究和临床治疗实力，并对临床转化具有强烈的合作愿望和支持力度，我们对此项目的临床转化较有信心。

论文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaba5996