正常人大脑和亨廷顿综合症患者的大脑，图片来自healthdirect.gov.au说起舞蹈，大家都会想到欢快与喜悦。不过有一个带舞蹈的词却恰恰相反，这就是亨廷顿舞蹈症，它是一种至今无法治愈的顽疾，患者会有非自主的舞蹈动作，并出现认知障碍。科学家也一直努力探究其发病机制，以期找到有效治疗方法。ATTEC胶水分子特异介导病变蛋白自噬降解的模式图，图片截自《自然》10月31日，《自然》杂志以长文的形式发表了有关亨廷顿舞蹈症研究的重要成果，来自复旦大学生命科学学院鲁伯埙与丁澦课题组和复旦大学信息科学与工程学院光科学与工程系费义艳课题组等多学科团队合作，开创性地研发了一种奇特的 “分子胶水” ——自噬小体绑定化合物（Autophagosome Tethering Compounds，ATTEC），可特异性地介导病突变蛋白经自噬途径降解，在该病的果蝇、小鼠模型上，能有效地改善疾病相关症状，为亨廷顿舞蹈症等许多疾病的治疗，打开了一种崭新思路。亨廷顿综合症的疾病特征，有家族遗传特征，图片来自m.blog.naver.com
亨廷顿综合症作为一种常染色体显性遗传病，是四大神经退行疾病之一。此前，研究者对其有一定的认识，尤其是发现其重要的致病蛋白—— HTT 蛋白（Huntingtin protein），突变蛋白不仅不能行使正常的生理功能，还可另神经功能受损。由于对 HTT 蛋白的生化性质至今仍不清楚，因此经典的分子靶向阻断方法无法行得通。分子胶水如何靶向神经元中的毒蛋白，进而对其进行“杀伤”，图片来自《自然》论文的作者另辟奇径，开创性地提出了一种自噬小体绑定化合物的药物研发原创思路，结合化合物芯片与前沿光学方法进行高通量筛选，找到了一种奇特的化合物分子。这种分子有如胶水一般，仅特异靶向 HTT 突变蛋白，并使之与自噬重要分子 LC3 结合，从而有效促进病变蛋白的自噬降解。疾病模型小鼠的行为学试验结果显示分子胶水能改善相关病状，图片来自《自然》通过在亨廷顿综合症小鼠模型试验上，研究者发现能有效降低致病蛋白水平，也改善了疾病相关表型，如运动平衡性等，在患者来源的细胞水平上也显示了有效性。研究者还发现，这些分子胶水并不结合正常 HTT 蛋白，其只靶向突变蛋白具有过长的多聚谷胺酰胺（polyQ）特异结构。他们推论这一技术可推广至其它 polyQ 疾病（致病蛋白有polyQ特征结构）。“这些化合物不仅可能对亨廷顿病的治疗有效，也可能运用于其它 polyQ 疾病；自噬小体绑定化合物（ATTEC）这一药物研发新概念，也有望应用于其它无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。” 谈及成果未来应用前景，鲁伯埙表示。事实上，这一奇特的分子胶水实际上并不好找，若逐一对数千种化合物进行细胞分析检验，无疑如大海捞针。此项研究的另外一名通讯作者的加入，发展了基于小分子芯片和免标记斜入射光反射差技术的新型高通量药物筛选平台，实现了对靶分子快速、灵敏、无标记的高通量筛选，因此该成果是生物学、光学、信息科学等学科合作所取得的突破，凸显了多学科交叉在现今科技创新的重要性。同期《自然》杂志刊发了著名神经生物学家 Huda Y. Zoghbi 的评论。她肯定了这项研究，她认为分子胶水能够在小鼠体内以及体外消除神经中的毒蛋白，并可在体外能消除由亨廷顿病人皮肤细胞分化来的神经元细胞中的毒蛋白，令人 “激动”。但她也认为，该分子胶水一旦使用，是否会因加剧自噬或脱靶，从而对大脑正常的蛋白造成损害，进而可能对神经系统造成 “二次伤害”，仍进一步的进行研究。由此可见，该小分子化合物进入临床之前，还有相当长的路要走。但它的出现为包括亨廷顿综合症在内的许多疾病的治疗，带来了新的曙光。参考资料
1. Li, Z., Wang, C., Wang, Z. et al. Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1722-1.
2. Zoghbi HY. Selective clearance of mutant huntingtin protein. Nature (2019). doi: 10.1038/d41586-019-03243-7.
