慢性疼痛困扰3亿中国人，基因治疗未来能派上用场
慢性疼痛是一个容易被忽视的疾病，目前我国，慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以2000万的速度增长。
最近，美国加州大学圣地亚哥分校的生物工程师发明了一种基因疗法，在小鼠上初步实验成功。若该疗法能继续被完善，那么它将会帮助慢性疼痛患者摆脱长期以来的痛苦。由于慢性疼痛通常需要采用阿片类药物进行治疗，这可能会导致患者成瘾，因此基因疗法对消除慢性疼痛有很强的应用前景。
不过，目前针对各种疾病的基因疗法，均无法投入市场进行大规模使用，这是为什么？是因为疗效不显著，还是因为其他原因？
撰文 | 骁 铭
责编 | 叶水送
慢性疼痛已成为国内外医疗界一个共同的公共卫生问题，不仅发病率高，而且消耗大量的医疗资源，还被认为是导致残疾的一个重要因素。
有研究估计，欧美等国很大一部分人口曾经历慢性疼痛，而国内的部分研究报道，慢性疼痛的发病率为41.3%~52.9%[1-3]。另有数据表明，目前我国，慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以2000万的速度增长，令我们担忧的是，目前公众对疼痛知晓率只有14.3%，慢性疼痛患者的就诊率不足60%，经过治疗后，完全缓解率不足20%。
美国慢性疼痛患者近5000万（成年人），慢性疼痛往往对患者的身心健康造成极大影响。屏幕前的你，不妨设想一下，“疼痛之感，常伴吾身”，是一种什么样的体验，图片来自美国cdc
患上慢性疼痛，不论是肌腱滑膜、关节疼痛，亦或是神经疼痛等，都会使人经受长期的痛苦与折磨。随着时间的推移，这种疼痛会逐渐限制人们的活动，并对他们的心理健康产生负面影响。
尽管慢性疼痛很普遍，可长期缓解疼痛且没有副作用的药物却很少。即便如此，由于成瘾性，阿片类药物已被限制使用，这进一步缩小了患者的选择范围。
疼痛信号通过神经元传递至大脑，图源Nature
一般来说，当身体受到外界刺激时（如针扎、烫冻），就会触发神经元通过脊髓中的神经向大脑发送电信号，从而形成痛觉。在这个过程中，神经元表面的离子通道通过开合允许离子通过，从而形成向大脑传递信息的电流。如果患有慢性疼痛，那么该途径中的某些部分可能会变得十分活跃，因此痛觉一直伴随左右，令人苦不堪言。
在这些离子通道中，一个名为Nav1.7的钠离子通道在疼痛信号的传递过程中起重要作用。一些实验观察表明，Nav1.7的功能丧失或突变会导致对疼痛的先天性不敏感或是长期疼痛[4]，而且因为Nav亚型之间的序列过于相似，阻碍了针对Nav1.7的小分子药物的开发。
人体疼痛感应与Nav1.7离子通道模式图，离子通道通过开合使钠离子通过，从而完成神经信号的传导，图源HUMAN LIMITS & The Scientist
这时候，基因疗法就发挥了优势。利用CRISPR-Cas9和锌指蛋白（ZFN）技术可精确定位基因的特点，科学家设计出了两套可直接靶向抑制Nav1.7基因表达的系统，对它们进行一些优化改进后，研究人员将其包装在腺相关病毒载体（AAV）中，并通过脊髓注射将其注入小鼠体内，以期其发挥抑制疼痛的功效[5]。
通过基因疗法对小鼠Nav1.7进行抑制的总体示意图。图源：Sci Transl Med
在多种小鼠疼痛模型中，研究者测试了两种基因治疗药物的疗效，这些疼痛模型包括化疗药物引起的神经性疼痛以及通过诱导产生的组织损伤和炎症引起的疼痛等。结果表明，两种方法在各种模型中均对疼痛有着很好的抑制作用，并且可以持续很久（在某些情况下可持续44周）。
重要的是，这种基因疗法在关闭Nav1.7通道的同时并不影响其它的Nav离子通道。也就是说，小鼠除了疼痛感得到缓解外，没有失去其它任何感觉，也没有表现出其它副作用。
在未来，该基因疗法可能会帮助人们摆脱长期以来的疼痛困扰，摆脱对止痛药的依赖。
但研究者表示，该方法在投入临床研究前还需要进行进一步研究以评估其特性，包括：AAV的最小使用剂量、评估抑制Nav1.7后产生的任何代偿机制、在其它疼痛模型中测试该方法，以及在其它物种（如非人灵长类动物）中进行探索，以明确其潜在的毒性与特异性等。
其实生命科学发展至今，人们逐渐发现，在治疗某些疾病（如遗传性疾病）时，传统的化学药物与抗体药物难免会存在一些局限性。因此，数十年来，科学家一直致力于研发基因治疗药物来治疗或预防疾病。
基因治疗虽被热捧，关键问题仍未解决
自上世纪70年代基因疗法开始应用于人类疾病治疗以来，近些年，基因治疗领域取得了很大突破，目前已有800多个细胞和基因治疗方案正在临床开发中，针对以前无法治疗的疾病，似乎还会有更多治疗方法的问世[6]。
但直到2019年，获得国家/地区许可并上市的基因治疗药物也只有20余种，其中中国有两种[7]，由此可见其从实验阶段到获批上市的难度。
世界范围内批准上市的基因治疗药物，由图可见，欧美各国依旧是该领域的主力军，图源：Front Genet
今年年初，《新英格兰医学杂志》接连报道了两例使用基因疗法治疗镰状细胞病与β-地中海贫血的案例，其中一例使用CRISPR-Cas9对细胞进行编辑，这也是首个使用基因编辑系统来治疗遗传疾病的报道[8-9]。
然而紧接着，美国蓝鸟生物公司（bluebird bio, Inc.）发表声明，两名患者由于接受了该公司治疗镰状细胞病的基因疗法而患上了新的癌症，因此紧急叫停了试验[10-11]。
由此可见，人们对于基因疗法存在的潜在危险还并没有完全探明。其实在实现体内基因治疗时，科学家主要使用安全的病毒载体向动物体内递送对基因进行治疗的遗传信息，如上文中提到的AAV，还有包括慢病毒载体与腺病毒载体等在内的较为安全的病毒载体。但这些病毒载体在体内某些器官或组织内的富集往往导致一些严重的后果，如癌症、骨髓细胞异常增殖、瘫痪等[12-14]。
使用慢病毒载体进行干细胞治疗的模式图。图片来源：Science
此外，由于CRISPR相关蛋白存在脱靶的问题（即有一定的概率结合到非目标基因），因此在使用该项技术进行基因治疗时往往需要慎之又慎。
话又说回来，在治疗一些疾病，尤其是一些需要修复基因才能治愈的疾病时，常规的小分子和抗体药物确实无法满足我们的需求，基因治疗的兴起会成为一种必然的趋势。
CRISPR技术的问世，让人们对任意基因序列进行修改成为可能，这大大加快了基因治疗发展的速度，也拓宽了其发展的方向。
参考文献
制版编辑 | Morgan
