Nature发表人源氨基酸转运复合物结构解析成果,西湖大学周强为通讯作者-资讯-知识分子

Nature发表人源氨基酸转运复合物结构解析成果,西湖大学周强为通讯作者

2019/03/18
导读
理解该家族转运蛋白的工作机理、抑制剂的作用机制以及今后的药物研发提供了结构基础。


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图1  LAT1-4F2hc复合物的(a)冷冻电镜密度图(b)拓扑结构图(c)原子模型



2019年3月13日,Nature杂志在线发表了题为“Structure of the human LAT1-4F2hc heteromeric amino acid transporter complex”的研究论文,论文首次解析了人源异源多聚体氨基酸转运家族代表成员LAT1-4F2hc复合物在无底物结合状态和抑制剂BCH(2-amino-2-norbornanecarboxylic acid)结合状态下分辨率分别为3.3和3.5埃的电镜结构,为进一步理解该家族转运蛋白的工作机理、抑制剂的作用机制以及今后的药物研发提供了结构基础。


西湖大学生命科学学院研究员周强为此文的通讯作者,清华大学博士生鄢仁鸿、赵馨为共同第一作者。




氨基酸是构成蛋白质的基本单位,是生命的必需成分。人体氨基酸代谢异常会导致苯丙酮尿症、酪氨酸血症等多种疾病。异源多聚体氨基酸转运家族(HAT)是人体内负责氨基酸转运的重要家族。HAT由属于SLC7家族的轻链蛋白(例如LAT1)和属于SLC3家族的重链蛋白(例如4F2hc)通过二硫键连接在一起组成[1][2]。近年来,LAT1备受制药界的关注,因为多种研究显示,LAT1-4F2hc复合物在非小细胞肺癌、前列腺癌等多种癌细胞中有异常高的表达水平,其抑制剂BCH能够显著降低肿瘤细胞的生存能力,因此LAT1-4F2hc复合物被认为是重要的新型抗癌药物靶点。[3][4]


在本项研究中,作者利用冷冻电镜技术首次解析了人源氨基酸转运蛋白LAT1-4F2hc复合物的高分辨率三维结构(图1),并且通过体外重组蛋白脂质体转运实验,首次确认4F2hc是LAT1行使底物转运功能所必需的,从而澄清了此前的争议。此外,作者鉴定出了LAT1转运通道上的多个关键位点,在此基础上提出了4F2hc协助LAT1进行底物转运的模型,为下一步抗癌抑制剂的开发提供了重要的结构基础。


值得一提的是,该复合物没有对称性,其可见区分子量不到100kDa,从而进一步突破了利用冷冻电镜研究膜蛋白的无对称性样品的分子量下限,拉开了利用冷冻电镜研究为数众多的跨膜转运蛋白结构与工作过程的序幕。


此文的通讯作者周强,本科和博士均毕业于清华大学生物科学与技术系,师从著名的生物物理学家隋森芳院士,曾在清华大学医学院任副研究员。他长期从事冷冻电镜技术的学习和研究,与同事和合作者合作解析了多个重要生物大分子复合物或者膜蛋白的结构。2018年周强入职西湖大学。


全新的城市,全新的开始。进入西湖大学后,周强的第一要务是“招兵买马”,组建自己的研究团队。“结构生物学的发展与技术的进步紧密相连。现在技术更新迭代很快,既为科研工作者提供了便捷,同时也带来了挑战和压力。领域内整体工作节奏加快了,竞争更激烈了。我们必须看准方向、出手快。”


他正在规划成立生物大分子冷冻电镜实验室,继续以冷冻电镜为主要研究手段,通过研究蛋白质的功能和结构,推动解决疾病等与人类健康密切相关的问题。


在西湖大学工作短短五个月,周强对学校开放自由、创新包容的科研氛围印象深刻。每周的学科交叉Lunch Seminar、News&Ideas活动,几乎都有他的身影。“这样的学术活动对我很有启发,我们讨论的话题包罗万象,也会激发热烈的讨论甚至争论,既了解了其他领域的前沿进展,也有助于我们找到潜在的合作者。”


“志存高远,永争先锋。”这是周强个人主页上的自勉箴言。在这所学校里,有很多这样默默无闻的“志存高远”者,日复一日,在最前沿的科学领域执着前行。




参考文献



 

[1] Kanai, Y. et al. Expression cloning and characterization of a transporter for large neutral amino acids activated by the heavy chain of 4F2 antigen (CD98). J Biol Chem 273, 23629-23632 (1998).


[2] Fotiadis, D., Kanai, Y. & Palacin, M. The SLC3 and SLC7 families of amino acid transporters. Mol Aspects Med 34, 139-158, doi:10.1016/j.mam.2012.10.007 (2013).


[3] Yanagida, O. et al. Human L-type amino acid transporter 1 (LAT1): characterization of function and expression in tumor cell lines. Biochim Biophys Acta 1514, 291-302 (2001).


[4] Fan X, Ross D D, Arakawa H, et al. Impact of system L amino acid transporter 1 (LAT1) on proliferation of human ovarian cancer cells: A possible target for combination therapy with anti-proliferative aminopeptidase inhibitors[J]. Biochemical Pharmacology, 2010, 80(6): 811-818.


注:本文来自“西湖大学”,经授权转载。

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