图源：sciencemag.org

撰文 ｜ 冯水寒

责编 ｜ 计永胜

结构决定功能是自然界的普遍法则。蛋白质作为生物大分子，是生物生命活动重要的行使者。因此，蛋白质结构一直是一个令人着迷的话题，引来无数科学家一次又一次地攻坚。

目前，了解全新蛋白质结构主要有两种途径：基于X射线、核磁共振、冷冻电镜等技术解析晶体；基于氨基酸序列的计算精准预测。相较于前者高昂的仪器、人力成本和复杂的操作要求，后者具有更广的发展空间。得益于近些年来计算机性能、人工智能算法的迅猛发展，计算预测蛋白结构领域好消息连连。

David Baker教授

早前1998年，华盛顿大学David Baker教授团队开发了用于蛋白质结构预测的Rosetta平台，考虑蛋白质稳定状态能量最低原理和基团间的相互作用，通过计算氨基酸间的互作得分，获得较为可靠的折叠方式，即蛋白质的三维结构。在此基础上，该团队引入分布式计算的思想，于2005年发布了Rosetta@home，方便用户将闲置的计算资源用于计算，进而研究目标蛋白质潜在的折叠方式。2008年，他们再结合众包的思想，开发了Foldit游戏软件，对不同玩家折叠出的蛋白质结构进行评分，使得非专业领域的人员也能够参与蛋白质结构解析中，一个个蛋白质在全世界玩家的合作下被攻克。慢慢地，该团队了解了蛋白质折叠的部分规律，突破了蛋白设计的难点，开始挑战全新的蛋白设计合成，近年来成果不断。

图1. AlphaFold2原理图示。图片来自DeepMind

David Baker团队在蛋白质结构预测领域高歌猛进，位于大西洋彼岸的英国团队也没闲着。英国的人工智能公司DeepMind（于2014年被谷歌收购）曾因AlphaGO围棋软件名声大噪，现也加入蛋白质结构预测的大潮之中，并在全球蛋白质结构预测比赛（Critical Assessment of protein Structure Prediction，CASP）中大放异彩。得益于在人工智能领域的多年积累，DeepMind团队开发了AlphaFold系列软件。AlphaFold2更是2020年第十四届CASP大赛中拔得头筹，其预测结果已经能够达到与实验手段获得的结构相媲美的程度。由此也引发了计算预测是否能替代传统实验的讨论。（参见《精准预测蛋白结构的AlphaFold，会砸了结构生物学家的饭碗吗？》http://zhishifenzi.com/news/other/10495.html）

7月16日，DeepMind团队以“加速预览”的形式在Nature期刊发文，描述了AlphaFold2的设计框架和方法，并公开了相应的软件代码[1]。

同日，David Baker教授团队也在Science期刊发文，介绍了最新设计的RoseTTAFold人工智能软件系统，并公开了软件代码[2]。受到AlphaFold2的设计思路启发，RoseTTAFold利用神经网络技术综合一维、二维、三维以及交互信息，进而推断出更为合理准确的折叠方式，同时还能预测蛋白质复合体的结构。

图2. RoseTTAFold原理图示。图片来自Science

值得注意的是，David Baker教授团队表示RoseTTAFold对蛋白质结构的预测精度已与AlphaFold2不相上下，而它所需要的硬件设备要求较低，只需一块RTX2080显卡，便可以在10分钟计算得到400个氨基酸残基以内的蛋白质结构，同时他们也搭建了网页版（https://robetta.bakerlab.org/）供广大用户使用。

图片来自bakerlab.org

“仅上个月就有超4500个蛋白提交到我们的网络服务器，并且研究人员还能通过GitHub网站获得RoseTTAFold的源代码。我们希望这个新的工具能够持续的造福整个科研领域。” David Baker团队成员Minkyung Baek表示[3]。

我们相信这两个软件只是蛋白质结构预测领域的一个开始，源代码开放获取更能够拓宽软件的适用范围，加速软件更新，由此，蛋白质结构解析将在人工智能的助跑下迎来新的春天。

参考资料：

[1] Jumper J, Evans R, Pritzel A, Green T, Figurnov M, Ronneberger O, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021.

[2] Baek M, DiMaio F, Anishchenko I, Dauparas J, Ovchinnikov S, Lee GR, et al. Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network. Science. 2021.

[3] https://www.bakerlab.org/index.php/2021/07/15/accurate-protein-structure-prediction-accessible/