► GTEx项目发布里程碑式成果，图片来自NIH

撰文 | 应可钧、王承志

责编 | 叶水送

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上周四，Nature以及Nature Genetics联合发表了6篇文章，公布Genotype-Tissue Expression （GTEx）项目重大成果，该计划由美国NIH于2010年启动，旨在理解健康人群不同组织中基因调控机制，以及与疾病相关突变等方面的分子机制。

该项目所得的全部数据，都可在GTEx Portal 网站查询。早在人类基因组计划（HGP）完成后，科学家对人类已知的2万多个基因如何调控生命仍很迷惑，绘制清晰的遗传与表观遗传图谱，将有助于人们对生命的基本机制及疾病发生规律等方面的认识。

罕见遗传变异在人类群体中大量存在，并且被认为是影响个体间疾病风险差异的因素。尽管过去的研究已成功地揭示了常见遗传变异对疾病易感性的影响，但并未涉及罕见遗传变异在其中发挥的作用。

为了进一步揭示罕见遗传变异在人体中产生的生物学效应，近期的一项研究探究了罕见遗传变异对不同组织中基因表达量的影响。

► 基因在不同组织中表达量的不同，图片来自Nature

研究者选取了人类群体中部分表达极高或极低的基因作为主要研究对象，并将它们称为“基因表达离群者”。通过结合全基因组分析和多组织的RNA测序数据，研究者鉴定了涵盖449个个体，44种不同人体组织中表达异常的“离群者”基因。

数据显示，58%的表达过低基因和28%的表达过高基因附近，都存在着保守的罕见变异位点，而仅有8%的“非离群者”基因附近存在罕见变异位点。这一结果说明，罕见突变与基因表达水平在个体与组织间的巨大差异相关。

研究人类基因组及其在个体间的差异，对鉴定人类遗传性状和疾病有着至关重要的作用，基因型-组织表达 (GTEx) 计划旨在了解人体和个体组织中基因表达水平的差异。

► GTEx v6p 计划中所包含的44种组织和细胞系，图片来自Nature

研究者使用了表达定量性状遗传位点（eQTL）作图法发现，大多数基因的表达水平受局部的遗传变异影响。其中顺式-表达定量性状遗传位点（cis-eQTLs）在人类基因组中广泛存在，并影响了大部分人类基因的表达；而反式-表达定量性状遗传位点（trans-eQTLs）仅在18种组织中被鉴定出来，这说明相比于顺式-表达定量性状遗传位点，它们有更强的组织特异性。

研究者进一步鉴定了93个基因和112个基因座之间的染色体间遗传效应。在确定遗传效应的基础上，研究者还描述了组织特异性基因表达的模式，比较了局部和远端效应对基因表达的影响，并评估了遗传效应的功能特性。

► GTEx计划执行流程图

腺嘌呤核苷转为次黄嘌呤核苷（A-to-I）RNA编辑，是一种重要的遗传信息修饰机制，它将RNA分子中的腺苷（A）脱氨基转变为肌苷（I），而肌苷在翻译过程中被识别为鸟苷（G），可导致遗传信息发生A→G突变。RNA 编辑在增加抗体多样性、mRNA剪接等方面发挥着重要作用。因此深入理解RNA 编辑功能，将会揭示许多生物过程的分子基础和疾病的致病机理。虽然该现象很早就被发现，但是不同组织中的位点以及具体分子机制，还不甚明确。

在题为“Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals”的研究中，研究人员通过对GTEx项目中8851个人体样本（包含从552名个体中53个代表性身体部位）和哺乳动物（包括灵长类和小鼠）的研究，系统地描绘了哺乳动物RNA编辑的全景图。

这项研究发现ADAR1主要负责重复序列区的编辑，而ADAR2主要负责非重复序列区域的编辑，另外还有一种没有酶活性ADAR3蛋白能够以抑制作用调节RNA编辑的活性。研究人员还发现物种比组织更能决定RNA编辑的水平，这提示了顺式调控起主要作用。此外，在这项研究中，研究人员还发现了一种新的调控因子AIMP2，它能在肌肉组织中促进ADAR蛋白的降解，可降低RNA编辑的水平。这些结果大大加深了科学家对RNA编辑现象的理解。

X染色体失活是指雌性哺乳类细胞中两条X染色体的其中之一失去活性的现象。失活的X染色体会被包装成异染色质，进而因表达受抑制而沉默。

►  X染色体失活的机制，图片来自Nature

X染色体失活使得雌性个体能够和雄性个体在X染色体上的基因表达量相当，这称为剂量补偿效应（dosage compensateion effect）。但是，被沉默的X染色体上依然有一些基因能够“逃避”这种沉默，而这种逃避现象在不同个体和不同基因上都存在不同，其中是否存在一定规律目前还未能研究清楚。

在题为“Landscape of X chromosome inactivation across human tissues”的研究中，研究人员通过对GTEx项目中449名个体的29种组织和940个单细胞转录组、共5500个转录组样本系统分析，发现了X染色质失活的细节。

研究人员发现了683个基因在各种人体组织中表达一致，但也有不同组织、个体和细胞水平的异质性，大约23%的X染色体基因有“逃逸”沉默的现象，其中有7个基因不能被沉默。

研究人员推测这些现象可能参与塑造表型多样性，该研究是迄今为止人类最大规模的X染色体失活研究，为进一步揭开该现象的机制，提供了宝贵的资源。