林跃博士是HIF-PHI平台技术的共同发明人，图片由林跃提供。

整理 | 叶水送

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2019年，诺贝尔生理或医学奖授予了细胞适应氧气变化机制——（HIF）领域的三位科学家，这一发现于上世纪90年代先后完成。20年后，美国生物制药公司珐博进（FibroGen）将这一全新机制变成造福百姓的创新药物。

罗沙司他的分子结构式

2018年年底，全球首个上市的HIF-PH抑制——罗沙司他（Roxadustat）在中国率先获批上市，用于治疗慢性肾脏病患者贫血。目前，我国约有1.2亿人是慢性肾病患者。

值得一提的是，罗沙司他的上市也离不开中国科学家和临床医生的努力，该药物I、II和III期临床试验均在中国进行。今年9月，罗沙司他的III期临床结果揭晓，相关结果以两篇高水平论文的形式发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。罗沙司他的问世不仅为慢性肾脏病患者带来了福音，也见证了中国临床试验水平逐渐提升的过程。

最近，《知识分子》联系了美国生物制药公司珐博进全球研发资深副总裁林跃博士、他也是HIF-PHI平台技术的共同发明人。在本次访谈中，林跃回顾了罗沙司他药物发现的历史，以及为何坚持20余年将诺奖成果变成造福千万病患的创新药。

《知识分子》：你能讲述一下，这个药物发现的过程吗？

林跃：自上世纪90年代后期开始，美国珐博进一直在开展抗组织纤维化的研发工作。其中一项很有潜力的靶点是胶原-脯氨酰羟化酶 (Collagen-PH)。当时珐博进公司的脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）平台技术已经比较成熟。在起初的研发过程中，我们和合作伙伴都发现我们的脯氨酰羟化酶抑制剂，对机体和器官有明显的保护作用，但机理不明。从那时起我们就开始了大量的PHI研发工作，并一直在探索和寻找PHI在组织保护方面的作用机制。

2001年的时候，此次荣获诺贝尔生理或医学奖的 比尔·凯林（Bill Kaelin）博士与我们建立了联系，他的实验结果让我们意识到脯氨酰羟化酶抑制剂的保护作用，很可能是通过对低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）的调节发挥作用；同时也提醒我们：脯氨酰羟化酶抑制剂很可能具有了把这个最新的、看似据有突破性的科学发现转化到临床治疗上的可能性，因为珐博进公司的一些抑制剂可以在正常氧压的情况下对HIF-PH起到调控作用。

追溯到2000年初期，当时大家仍将注意力集中在HIF与癌症的相关性。相反，我们却坚信HIF是人体的一个生理性的保护和适应机制，并假设 HIF-PH 很可能是一个很有效的治疗靶点。因此，我们的HIF-PH抑制剂很可能对在缺氧或缺血状态下对机体具有着保护性作用。通过对大小环境及可行性的细致调研和分析，我们决定首先集中精力攻克贫血这个临床适应症。

我们的策略是通过小分子药物的药理作用来激活并充分利用人体自身的生理性的保护和适应机制以达到对疾病的治疗作用。但因为这是一个全新的靶点及全新的通过药物的药理作用与人体自身的生理作用相结合而形成的非常复杂的作用机制，在药物研发过程中，我们遇到了许多前所未见的实际困难和障碍。

通过应用高效筛选及重点切入的选择方法我们很快找到了一些候选化合物，然后通过全面的系统性临床前研发程序我们找到了具有理想开发特征的首选和二选药物。接着我们在化学合成途径的选择及优化和药物开发上投入了大量的精力和资源。经过多方周折，以及通过大量临床前及临床试验，罗沙司他最终于2018年底在中国率先上市，今年9月在日本上市。目前，罗沙司他正在美国、欧洲和其它地区的报批过程中。

《知识分子》：为何要率先在中国进行临床试验？ 

林跃：事实上，珐博进公司是在中国、美国、日本等地区同步展开罗沙司他的临床试验的。早在15年前，最近刚刚去世的珐博进创始人及总裁Tom Neff先生凭着敏锐的洞察力以及具有前瞻性的视野，坚信中国将会崛起。中国的发展不仅仅是经济的快速发展，还包括了对知识产权的重视和保护。美国珐博进公司约30%的员工来自于中国，对中国持续的关注和深刻了解，使得公司高层对中国以及中国市场充满了信心。在 Tom 的领导下，珐博进公司在中国、美国、日本等地区同步展开了罗沙司他的临床试验。

《知识分子》：为何选择这个HIF这个靶点呢？      

林跃：正如我前面所提到的，上世纪90年代后期我们就开始做脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）的研发工作，是全世界独一无二的 PHI “专业户”，正好又赶上凯林获诺奖的科研方向，与我们的研发课题不谋而合。珐博进公司在HIF-PHI 研发上有着得天独厚的优势，加上凯林的突破性科学发现，让我们很自然地选择了 HIF-PH这个靶点。

《知识分子》：这个药物在中国率先获批，你怎么看到NMPA的审评审批？

林跃：中国临床报批及国家药品监督管理局（NMPA）的审评审批的效率和质量都很高。值得一提的是，随着中国医改的不断推进，在对创新药尤其是全球新药的审评审批过程中，我们欣喜地看到，进程在缩短，效率在提高，审评审批的严肃性和专业性丝毫也没有缩减。这让我们有信心在未来将更多更高质量的创新药投入中国市场，在中国本土开展研发和生产。

《知识分子》：你在得知这个领域获得诺奖，是怎样的反应？

林跃：当然是非常兴奋了！说实在的，甚至有点不敢相信，因为此前的各种诺奖预测，都非常看好其它的研究领域。祝贺他们三位学者获得诺奖，同时也为我们的创新科研项目得到诺贝尔奖的认可感到欣慰和自豪。

诺贝尔奖不仅是对HIF领域的认可，更是对我们20年来坚持HIF-PH抑制剂对机体组织保护作用机制及其适应症的研究开发的莫大鼓励。当然，难免让我想到了Tom，如果他仍健在的话，也一定会为此感到欣慰。