文 | 苏州大学剑桥苏大基因组资源中心 潘德京

生命，千姿百态，但组成物质相通，这是借助模式动物进行科学研究的物质基础。生命，种类繁多，却都具有相同的生物化学过程、类似或趋同的生理学系统，所以我们借助模式动物，探寻生命的原初奥秘和微观机制、解析生命的宏观个体生理表型。

什么是模式动物？在生命科学、人类医药和健康研究领域，某些特定研究，无法在人、珍稀动物、大型动物、难操作动物上进行，需要采用取材容易、操作简便的另一类动物来代替，这类动物被称为实验动物。为保证实验更科学、准确和重复性好，把待研究的遗传、生理或病理特征，标准化地呈现在相对合适的实验动物身上，这时，该类实验动物就被称为模式动物。比如，海胆等低等动物模型奠定了发育生物学；果蝇模型推动了遗传学和发育生物学的进展；小鼠是全面解析人类基因组功能的主力军；而猕猴等非人灵长类，则是医学和生物学研究动物模型中的明珠。

在当下对抗新冠病毒肺炎的前线，模式动物也当仁不让！

雪貂，是抗病毒研究的老兵，病毒感染后表现出与人类似的临床症状，如体温升高、打喷嚏、淋巴细胞计数增加、呼吸道损伤和肺泡水肿，有助于研究发病机制和评估疫苗。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、长春军事兽医研究所、中科院系统、厦门大学、上海药明康德、苏州昭衍等均陆续开展新冠肺炎雪貂动物模型工作。

小鼠，作为模式动物排头兵，更是主力。2020年2月28日，北京协和医学院秦川及中国疾控中心武桂珍公布了感染新冠病毒的人源ACE2转基因小鼠，观察到了体重减轻和肺中的病毒复制。病理学检测显示发现被感染的转基因小鼠典型的组织病理特征是间质性肺炎，肺部多处观察到病毒抗原以及免疫细胞的浸润聚集。其他人源ACE2转基因小鼠资源，比如源自美国爱荷华大学的Stanley Perlman教授和北卡大学的Ralph Baric教授，也都在全球科学家中迅速分享，共抗疫情。

非人灵长类实验动物，在进化上与人类的亲缘关系最近的兄弟物种，更是不离不弃。中国科学院院士周琪2020年2月15号介绍:“目前，在灵长类动物模型里已经看到了跟人相似的症状包括病毒载量的变化，包括肺部的CT影像检验，这批模型已经通过验证，即将投入到药物的筛选和功能评价上。”，说明在抗击新冠肺炎病毒的领域，我国已进入非人灵长类动物模型的试验研究阶段。

在构建模式动物时，研究者通过宏观和微观两个层面，实现可自由“时空调控”精准研究。通俗地说，在指定的时间、特定的细胞组织部位呈现出所需要的模拟状态，实现更精准的研究，同时更好地保护动物福利。

宏观层面，往往为大家熟悉理解。常见的是采用模拟病理生理的外在条件来刺激形成动物模型，诸如从简单的高脂饮食诱导肥胖、四氯化碳诱导肝硬化、到悬挂模拟失重状态下的骨质疏松等等。

微观层面，则是借助生命科学最核心的中心法则：遗传信息的三个层次流向DNA<->RNA->蛋白质，类似于工业生产中的图纸-生产线-产品。研究者通过对这三个层面的控制，完美地展示“时空调控”的精妙，实现基因定点定时的“时空开关”、“调整产能”和“售后与升级”。1）在DNA层面编辑，就好比修改图纸。从传统的化学诱导突变，同源重组，再到核酸酶系统（Meganuclease、ZFNs、TALEN和CRISPR / Cas9）。以小鼠为例，研究者实现了比如在小鼠近25亿碱基对的基因组DNA中，精准改造单个碱基。好比在两吨重约80袋大米中找到一粒米。此外，通过特定的基因改造，可以实现在外界温度、药物等条件诱导时，在特定的细胞组织器官，实现“时空开关”！比如只在某个年龄、某一种类神经细胞或某一内脏中特异性的敲除一段基因（改写遗传图纸）；2）再在RNA层面编辑，好比这几年关停钢材水泥生产线，淘汰过剩产能。从RNA干扰到最新出现的RNA编辑，可以在“时空开关”的基础上实现“产能大小”的调控；3）最后在蛋白质层面编辑，好比产品售后服务。通过引入特定的氨基酸序列，然后通过外界刺激诱导，致使蛋白质降解或者修饰各类化学基团以调整功能，实现更加精密的微调控。好比完善的产品“售后与升级服务”，或回收老旧、或精细加工、或升级换代。

动物疾病模型，是联结基础到临床的桥梁。新药获批上人体临床研究之前，须通过实验动物进行安全性评价，排除药物严重的毒副作用，包括致癌、致畸、致毒、致突变等之后，方能应用于人体。模式动物主要有同源、同构和预测三种类型。同源动物和患有相同疾病的人类有相同的病因、症状和治疗选择；同构动物只有相同的症状和治疗方法；预测模型仅在几个方面与特定的人类疾病相似。主要应用在科研和医药开发两大领域！在基础科学研究中，基本涵盖生命科学的所有领域，不再一一叙述；在医药开发上，集中体现在各类药物药效与治疗手段评价。

除了小鼠、大鼠这类广为公众所知的模式动物外，我们依旧不能忘记默默奉献的模式动物方队中的其它成员。不能全述，仅依照进化顺序，挑选一些业内较推崇的分别介绍如下：

果蝇：堪称经典，为证实孟德尔定律和基因连锁交换定律立下大功。是1933、1946、1955和2017年诺贝尔奖的基础模式动物基础！

线虫： 全身透明，易于观察，是研究细胞分裂、分化、死亡等的好材料。人体有数十兆的体细胞，而线虫仅有一千多个体细胞，可以精准定点观察研究。

文昌鱼：不起眼，但它是从低级无脊椎动物进化到高等脊椎动物的中间过渡的动物，也是脊椎动物祖先的模型，是系统生物学家的至爱。

斑马鱼：如同果蝇一样经典。与人类基因的相似度达到87%，可用于神经系统、免疫系统、心血管系统、生殖系统等研究，以及对小分子化合物大规模新药筛选。胚胎透明，易观察药物对器官影响。一次产卵200枚，胚胎24小时成形，方便同一代鱼的研究。

非洲爪蟾：是胚胎学研究中的重器。它可以常年产卵，取卵方便，卵子和胚胎个体较大，很方便进行实验胚胎学研究，如显微注射、胚胎切割和移植等。

鸡：与爪蟾和斑马鱼相比，鸡的胚胎发育过程与哺乳动物更为接近，且在体外发育，相对于哺乳动物更容易进行试验研究。

家兔：广为人知的抗体，许多来自家兔，用以制备高效价和特异性强的免疫血清。

豚鼠：对多种病菌和病毒敏感，血清中有大量补体，可用于免疫学实验；自身无法合成维生素C，对维生素C缺乏敏感，特别适合坏血病研究。

犬：在生理学和解剖学上的特点与一般哺乳动物比较更接近于人，被广泛用于生理、电生理、病理、药理、遗传、营养等方面的研究。

非人灵长类：生物学特性与人类极其相似，是其它动物无法相比的，特别是艾滋病、衰老、精神病类如自闭症等研究的首选模型，是医学和生物学研究最重要的动物模型，广泛应用于各类生命科学研究。

减少 (Reduction)、优化 (Refinement) 和替代 (Replacement) 是我们善待模式动物这些好战友的基本原则，通常称为3R原则。

最近在抗击新冠疫情过程中，媒体广为流传的“岂曰无衣？与子同裳”源自《诗经·秦风·无衣》，其首句为“岂曰无衣，与子同袍”，嗣后，“同袍”便引申为战友。科研人员是人类探索新世界的先锋队员，孤独寂寞。模式动物与他们一路相随，并肩作战，是科研人员的好战友，好伙伴！

为了善待模式动物这位战友，国内外制定了一系列法律和标准，确保动物福利！发达国家普遍制定了动物保护的相关法律。最为突出的是瑞士，在宪法中明确保护所有生命体的尊严。在专业操作层面，有国际实验动物评估和认可委员会（Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，简称AAALAC），从实验动物中心和研究实验室，从硬件到软件，从人员培训到管理、监督体制，确保人道、科学地对待动物。美国食品药品监督管理局（FDA）和欧共体强力推荐在有AAALAC认证的实验室开展的动物实验。全球各大医药公司都联合承诺只采用AAALAC认证的动物实验。我国也有专业委员会关注动物福利和标准化操作，如中国实验动物学会实验动物福利委员会、全国实验动物标准委员会委员和中国实验动物学会CRO 实验动物管理工作委员会。而近日2月25日全国人大常委会通过关于全面禁止非法野生动物交易、革除滥食野生动物陋习等决定，暨为保障人民群众生命健康安全，也是对野生动物保护法的补充。

在科研工作中，保护集中体现在执行3R原则：减少（Reduction）、优化（Refinement）和替代（Replacement），学界统称为3R。“减少”指减少数量，“优化”指减少动物的痛苦，“替代”指不用活体动物，以单细胞生物、微生物或细胞与拟器官甚至电脑模拟来加以替代。

科学“爱吾师更爱真理”，质疑证伪，迭代前行！科学恪守边界、心怀敬惜，敬而不畏，珍惜当下! 科学尊重规律，呵护自然和生命！人类使用实验动物研究不仅仅是为了人类服务，而是因为人类是目前这个蓝色星球上认知能力最高的物种，通过研究认识生命的基本原理，知道“我是谁”、“从哪里来”、“到哪里去”，唯如此，人类才能成为所有生命的“诺亚方舟”，呵护和推动所有生命体的演化和可持续发展！科研人员从未忘记“魂归自然，功留天地”的模式动物战友！每年的4月24日--“世界实验动物日”，是1979年由英国反活体解剖协会（NAVS）发起的重要的实验动物保护节日，呼吁人类减少和停止不必须的动物实验。其前后一周则被称为“实验动物周”，旨在倡导科学、人道地开展动物实验，严格遵守3R原则，积极宣传使用动物实验的替代办法，最终完全取消动物实验。

（以上图片来自互联网）

参考资料

1.刘民编，医学实验动物学,安徽大学出版社，2012.05，第121页

2.Bao, L., et al.www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.939389v3

3. 中国实验动物信息网