消灭癌症

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2015年，时任美国副总统的拜登失去了因脑癌复发而去世的长子。[1]

2021年4月9日，成为美国总统的拜登在上任第80天提议启动一个新的科学实体，通过资助高风险的创新项目来加快医疗技术的发展，尤专注于癌症和其他疾病（如糖尿病和阿尔茨海默症）的研究突破。[2]

这一被称为 “高级健康研究计划局”（The Advanced Research Projects Agency for Health，ARPA-H）的实体，在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）内运作，预算为65亿美元，目标是 “推动健康研究的变革性创新，并加快健康突破的应用和实施。” [3]

ARPA-H的搭建将以诞生多个颠覆性技术的美国国防部高级研究计划局（DARPA）为基础。拜登认为，将DARPA模式用于前沿的健康研究将使美国在生物技术方面不至于落后，“我想不出有什么更值得的投资”[4] 。

事实上，由于运行的成功，DARPA模式早已被美国能源部、安全部等多个部门效仿，甚至还有德国、日本、英国的不同版本，但迄今为止，还没有哪个能成功复刻DARPA的奇迹。

新设立的ARPA-H会否成为一个例外？未来或许不容乐观。

拜登表示，“消灭癌症在我们的能力范围之内” [5]。身为政治人物，拜登可以 “言之凿凿”，但是否真的如此，一线科学家最有发言权。

2021年6月，作为ARPA-H计划的策划和实施者，白宫科技政策办公室负责人埃里克·兰德（Eric Lander）和NIH院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在《科学》（Science）杂志发表评论 [6]，介绍了ARPA-H提出的价值和意义。

他们表示，ARPA-H是一个系统性的、从分子覆盖到社会的计划，旨在 “对突破性技术和广泛适用的平台、配置、资源和解决方案进行关键投资，这些技术和解决方案有望改变医学和健康的重要领域，造福所有患者” [7]。

从目前公布的研究项目细节来看，ARPA-H关注的范围相当广泛。比如，在100天内，搭建治疗性疫苗从设计到获批的技术平台；数字健康领域，研发可持续监测血压的智能手表；数字医疗领域，跟踪阿茨海默症对认知功能的全息检测技术，等等 [8]。

上海交通大学医学院药物化学与生物信息学中心主任张健在接受《知识分子》采访时表示，ARPA-H计划雄心勃勃，覆盖范围非常宽广、涉及到的疗法也都是颠覆性和变革性居多，从该计划中举的几个拟开展例子来看，从当前公开报道的科学进展到未来转化仍有较长的路要走。

这也是ARPA-H的特点，灵感来源于DARPA，ARPA-H显然期待的是更激进、更冒险、更突破条条框框。

DARPA是美国国防部的一个机构，为应对美苏冷战中的科技竞争在1958年成立。

诞生于强烈危机感之中的DARPA，基因里带着颠覆性创新和优势压制，致力于抵消对手任何优势实力。与传统上政府机构内更加保守、渐进的研究团队不同，DARPA积极追求高风险、高回报，闻风而动更似硅谷。

63年来，DARPA促成了现在无处不在的多个重大创新——个人计算机、互联网、GPS系统、气象卫星、隐身技术、语音接口、激光武器、无人机……

这些 “颠覆性” 技术研究项目引领了美军军事科研革命，并保持美军对其他国家的压倒性技术优势。参与筹建DARPA的美国核物理学家赫伯特·约克（Herbert York），在后来的自传中回忆说，“当我真正开始逐步参与DARPA计划的时候，才意识到军事竞赛会有另一面…… 为保持美国的优势地位和国家安全，科学家们必须更加冒险、更加激进，以积极进取的研发机构去主动地拓展科学的疆界” [9]。

DARPA的巨大成功，引发了各种效仿。在美国，国土安全、情报和能源部门的ARPA相继成立。德国近年来设立了两个这样的机构：一个是民用领域的联邦颠覆性创新局（Federal Agency for Disruptive Innovation，SPRIN-D），另一个是军事领域的网络安全创新局（Cybersecurity Innovation Agency）。日本的同类机构名为探月类研发项目（Moonshot R&D）。在英国，有关设立高级研究和发明局（Advanced Research and Invention Agency，通常认为是英国版的ARPA）的法案正在议会审议。[10]

美国东华盛顿大学公共管理学教授李宁在接受《知识分子》邮件采访时认为，DARPA的成功，总体而言，是胜在独特的运行机制和文化，而不是高强度的经费投入。他介绍，与其他主要的科学资助机构相比，DARPA的预算其实并不高。美国一年的研发投入接近6000亿美元，其中联邦政府投入大约1600亿元，而目前DARPA一年的预算只有35亿。

大连理工大学经济管理学院教授孙玉涛认为，DARPA最成功的地方就在于筛选机制，能够慧眼识珠，把普遍认为不足够好、缺乏足够共识的项目重新挖掘出来。

DARPA各项工作由一小批部门主管和不到100位项目经理引领推进，这些项目经理来自学术界和工业界，他们有着不同背景但都签署短期的固定期限合同，任期仅三到五年。因此，通常会追求更大胆、更冒险的想法，而他们也被赋予足够的独立性和资源去实践他们的想法。[11] 工作方式类似于风险投资，只不过目标是项目的具体成果，而不是个人的金钱收益。[12]

与此同时，DARPA对项目经理实行指标驱动的问责制，鼓励他们尝试多样化的方法来实现这些量化目标，降低 “扁平化” 模式的整体风险。可以看到项目经理与他们资助的研究人员保持频繁的互动，以监控整个过程进展、严格执行截止日期。 [13]

可以说，DARPA对大有益处的项目大胆押下重注，只要有少数取得成功，整体上就是成功的。美国能源部下属ARPA（ARPA-E）的首任局长阿伦·玛尊达（Arun Majumdar）曾表示：“如果每个项目都成功，那说明你还不够努力” [14]。 

值得注意的是，DARPA的组织架构中也有生物技术办公室，负责开发和使用生物技术以实现技术优势，包括神经技术、人机界面、人类性能、传染病和合成生物研发项目。

目前，NIH经费申请面临繁琐的流程。由于NIH需要对涉及人类健康的疾病研究项目提供资助，而将数量庞大的基金完全合理地分配到各个疾病中去极其困难，谁都无法确定下一个重大发现会出现在哪个领域，所以NIH需要邀请NIH之外的科学家对资助申请者进行评估打分，协助判断和选择。

孙玉涛表示，将同行评议纳入资助过程是重要的，因为适当的同行评议可以提供整个科学界的视角，但这个过程既复杂又困难。尤其是当新的提案涉及到更前沿、更超前、更具创新性的议题时，同行审议环节可能四处碰壁。比如攻克癌症这种高风险的项目，往往很难得到足够的资金支持。

通常而言，个人研究者必须花费很多时间向NIH提交大量申请，而且这类申请的审查周期至少八个月。[15] 最终，只有不到10%的项目会获得NIH资助，而即使提案获得通过，原先承诺的预算额也可能在项目进程中被不断削减。[16]

在兰德和柯林斯的构想中，ARPA-H从立项、项目管理到整个部门的文化都将与NIH内部传统的运行机制大有不同。

与DARPA相似，ARPA-H不会将提案拖入漫长的同行评审过程。相反，项目经理将拥有相当大的权力来做出融资决策。正确的项目经理，即那些为寻求更大成功愿意冒险失败的项目经理，可以选择其他现有融资机制认为风险太大、成本太高、期限太长、过于复杂、关于宽泛的项目。

但复制DARPA的配方并不容易，仿效者ARPA-H面临的第一项挑战，就是为这类实验争取到所需的自主空间——独立的决策权、独立的预算权、独立的聘用权。如果不能免于干预，科研人员的冒险游戏就不得不被迫中止。

正是出于独立性的担忧，一些ARPA-H的倡导者希望其能与NIH现有机构分开，成为一个独立运行的科学实体。

但兰德和柯林斯认为，首先，ARPA-H的目标完全符合NIH的使命，作为美国最高水平的医学与行为学研究机构，NIH的任务是 “探索生命本质和行为学方面的基础知识，并充分运用这些知识延长人类寿命、预防、诊断和治疗各种疾病和残障”；其次，NIH积累了丰富的生物医学和健康知识，掌握先进技术和协作网络，将ARPA-H设于NIH之内可以避免科学和行政工作的非生产性重复。[17]

当然，从更现实的角度出发，ARPA-H设在NIH是最快的启动方式，因为此举不需要国会通过新的立法。目前，该预算能否最终落地成为法律，还要取决于国会 [18]。由于民主党控制了美国两院，拜登的预算方案大概率可以成功落地。

未来ARPA-H能否保持其应有的独立性，李宁评论说，取决于很多因素，包括外部因素如NIH管理层的态度，内部因素如机构领导风格、项目管理人员的素质等等，“归根结底，人的因素是最重要的，优秀的管理人才和灵活的机制是最为关键。”

DARPA模式适合生物医药产业吗？

那么，这一即将成立的科学实体，能否 “突破传统的学术研究和商业机构，带来突破性技术，从而改变医学和健康，造福所有人” [19]？

一些经济学分析指出，企业在投资新药时面临风险-回报权衡：虽然创新型药物可能带来更大的商业价值，但很可能因为难以获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准而常被放弃。换句话说，制药企业的通常选择是规避风险 [20]。而美国国会研究处的报告称，ARPA-H有可能打破资金壁垒，帮助研究人员和生物医药企业加速商业化的一般过程。[21]

但张健认为，在生物科技领域，国内外很少有创新型产品是在政府基金推动下上市完成的。从经验上看，药物和新疗法、新技术的突破往往最早孕育在学术团体和公益机构，但一直利用政府基金把它成熟化到商业可用较为罕见，甚至说几乎没有。往往这些技术原型一经发表，很快就会被商业驱动的机构或公司借鉴并超前。

“提案中提到的两个代表案例——基因测序和新冠疫苗项目，都是在学术技术突破具有雏形，再通过企业转化充分竞争来完成的，而且这些项目本身都具有巨大的商业利益。” 张健说。

再比如，提案公布的项目还包括将药物或基因治疗载体定位于任何特定组织和细胞类型的分子 “邮政编码”，通过从源头上治疗疾病并消除因影响其他组织或细胞而产生的副作用，使治疗更加有效。 [22]张健说，目前，无论是纳米技术还是递送技术，距离在体内高效实现靶向这一过程尚有许多问题亟待解决，“不同组织甚至不同细胞之间的分子或机制区别，我们还不完全明确，更难以精准实现基于此建立安全有效的体内靶向递送策略。”

生物和医疗领域内也存在一些更激进、更颠覆性的想法，比如和AI技术结合，通过训练好的模型将人力完全解放出实验过程，但这些畅想都是建立在对人体生理和病理认识更加完善的基础上。提案举例的很多项目在生物学或者药学上还没有具体的实现路径，甚至在基础医学上仍需长期探索。

“组织这样大型的资金和团队，远景和愿望很清晰，但真正的投入过程存在巨大的、难以想象的不确定性。” 张健说，“就像在浩瀚宇宙里要找一个触发点和驱动点，这和工程类项目是完全不同的”。

孙玉涛也表达了生物科技领域高度不确定性的看法。如前所述，DARPA的成功在于筛选出非共识项目，它要求建立和运行机构资助计划的管理人员可以自由组建研究团队，并在传统工业研发计划通常忽略的有前途的领域中追求有风险的想法。

但这一模式并不适用于所有领域。孙玉涛举例，奥巴马政府后期，就有借鉴登月工程去做 “癌症登月工程”，但后来不了了之，究其原因，医学领域与工程领域非常不同，其确定性很弱。医学领域研究对象是人，而人本身结构太复杂，人类目前掌握的确定性知识还很少，甚至在实验室阶段，很多生物医学的科学论文可重复性都比较低。

孙玉涛说，从研究的角度来看，不确定性的领域不太适合DARPA模式，更适合传统的小规模投资，大家自由探索和转化。“做创新领域分类就会发现，工程领域的创新和医药领域的创新不是一回事，工程创新是不同技术和知识的组合，而医药创新是以科学为基础，而科学共同体又共识尚少。” 

孙玉涛认为，美国科技政策领域的专家也存在一个误区，就是要快，着急见到成果。有的领域——比如工程建造——那可以很快，集中资金和人力，很快就可以见到成果。但是在有的领域——比如癌症攻克，不是简单增加研发投入就可以的。例如现在我们在ICT领域看到的突破，基础多来自于物理学，如果从第一次工业革命算，至少一两百年的知识积累；反观生命科学，尚是一门很新的学问，需要发展的时间、也需要足够的耐心。

“技术可以跨越，但是科学是很难跨越的，需要经过几代科学家慢慢地、一代一代地积累，在此基础上遇到天才的大科学家才能实现突破。” 孙玉涛说。

兰德和柯林斯也承认，DARPA并非完美适用于生物医学和健康研究，因为DARPA只有一个明确的客户——美国国防部，其项目通常也只涉及目标和结果都更为明确的工程项目。相比之下，健康类研究项目需要与比工程系统更复杂、更难理解的生物系统相互作用，还要与包括客户、患者、医生、医院和生物制药公司的复杂系统互动，而全面获取信息对于全面了解实际问题至关重要，以复杂的方式与人类行为和社会因素相互作用，更得和复杂的监管环境打交道。[23]

不过，张健也强调了失败容忍，“ARPA-H举到的具体例子都是颠覆性或者变革性的科学问题，本身带有巨大的不确定性。在未来尚不清晰的情况下，失败容忍、早期预警是能继续往既定目标不断靠近的保障。”

另外，提案中没有涉及的一个关键点，是最终成果的知识产权归属问题。

医药领域错综复杂，经常一款药的研发经费都要几亿美元。生物医学领域里任何一个基础科学有突破、甚至突破的苗头，都会带来商业上巨额的资金投入。相较之下，6.5亿美元的预算可谓“相形见绌”，尤其是这些钱还会被分摊到数量众多的项目，难以真正覆盖研发投入的需求。

张健指出，在ARPA-H下产生的突破，是变成国家驱动技术创新政策的一部分，形成国家技术秘密；还是属于研发的科学家，可以将其卖给商业公司，甚或自己开个公司将利益最大化现在还不清楚，但显然后者更具吸引力。

“这个问题在西方国家还是比较敏感的。即使是在我国，也有一些科学家在应用型研究中，也更愿意和企业合作，因为采用商业开发的方式才能更快见到成果，也能获得最大利益。” 张健说。

张健认为，ARPA-H很可能将更多只是一个引导性的项目，通过国家姿态表明，他们更偏向这样巨大变革性的目标和路径，科学家们可以在相关领域探索，国家负担早期探索的钱，以达到在国家需求领域汇聚更多不同领域专业技术人才的目的，“相当于一笔种子基金。”

总结美国生命科学领先的原因，李宁强调，这是这个国家多年来持续高强度投入人力物力财力的结果。二战后，美国卫生研究所升级为国立卫生研究院（NIH），其每年的经费预算远远超过国家科学基金会（NSF）。此外，美国还保持了强大的卫生和制药产业。多年来，美国在生命科学领域研发的投入，远远超过其他国家。

纵观拜登向国会提交的2022财年联邦全面预算方案，预算支出总额约为6万亿美元，是联邦政府支出二战后的最高水平 [24]。在所有机构中，NIH是迄今为止预算总额最大的，NIH现有的项目都将获得25亿美元或6%的年增长。美国科学促进会（AAAS）认为，在具体支出时，这一数额可能更高。[25]

追踪最近拜登政府的研发投入，孙玉涛发现方向以应用研究为主，得到更多关注的往往是基础研究往产业化转型的成果。“这与拜登政府对于外部环境的考量不无关系”，孙玉涛告诉《知识分子》。

美国智库兰德称，自冷战时期与苏联抗衡以来，美国首次面临着与一个近似的大国——中国——长期竞争的前景。甚至COVID-19这一全球威胁也被认为是双方争夺影响力的机会。[26]

但孙玉涛同时表示，至少在医药科技领域，中美两国还存在相当大的差距。

李宁说，与世界主要国家的投入与产出的学科分布相比，中国在生命科学方面的人力和物力财力等方面的资源配置和论文产出所占的比例仍然偏低。他建议在政府各项研究计划和基金委各类项目的立项分配上，逐步提高生命科学的比例。另外，国内成立中国版的NIH的呼声也早已出现，在医科院基础上成立中国的NIH，是一个可以考虑的思路。

孙玉涛认为，美国资金分配的独特优势在于会把专项的研发经费分给不同职能的机构，既分工明确、又有所聚焦。他也建议，成立一个类似NIH的机构，放在卫生健康委之下，资源可以重组、放大，也符合总书记加快科技创新 “四个面向” 中的 “面向人民生命健康” 的要求，“当然，资金组织的过程要公开、透明、科学。”

张健说，面临外部环境的技术封锁和打压，中国必须在技术上实现错峰发展。现在市面上可以看到的技术，包括FDA批准的药物和疗法，多是在5-10年前发展的。中国如果只是快速跟进（fast follow），稍微离得近一点，美国就会在前端进行压迫和封锁，总是存在技术差距。换句话说，如果在路径上亦步亦趋，很难在医药领域与美国这样具有先发优势的国家竞争，必须通过新技术的开拓和革新来开辟新的道路。只有在新赛道技术占有优势的情况下，才能获得美国和西方国家更多的技术释放和尊重。

他认为，这里涉及两个问题。一是年轻科学家的培养，具有开创性思维、技术成熟的优秀科学家，愿意为哪些计划服务，将决定未来竞争的格局；二是知识产权在国家和个人之间的平衡，尤其一些科研院所和高校在技术转化上尚未完全理顺，这在很大程度上局限了科学家在技术突破之后商业转化的动力，而不是好不容易孵化出的种子被美国的资金带走。

“这里还涉及到要明确在商业转化过程中有哪些红线是不能碰的，只有界限清晰，科学家才知道如何行事。” 张健说