►1995年，阿尔伯茨在默克实验室。图片：Merck

撰文 | 王丹红（《知识分子》专栏作者）

责编 | 陈晓雪

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2018年7月3日出版的《纽约时报》刊登了一则讣告，美国生物化学家阿尔弗雷德·阿尔伯茨（Alfred Alberts，1931-2018），人类第一个靶向胆固醇药物的发明人，6月16日在科罗拉多因心脏病逝世，享年87岁。

阿尔伯茨的人生如此独特：他接受了博士训练但未曾获得博士学位；他三十多年持之以恒，发明了第一个降胆固醇药洛伐他汀（lovastatin）；他不愿劳神写医学论文，名字甚至不为同行所知，但抢救他的医生们获知他的巨大贡献时，给了他摇滚巨星般的礼遇……

阿尔伯茨辞世后，美国科学院院士、默克前总裁罗伊·瓦杰洛斯（Roy Vagelos） 博士在接受《纽约时报》采访时说：阿尔伯茨是我的左膀右臂，我们相知相识60多年，亲如兄弟。

在自己的诸多论文中，瓦杰洛斯将阿尔伯茨列为共同作者，但对于洛伐他汀的荣誉归属，瓦杰洛斯认为，“洛伐他汀是阿尔伯茨的发现。”

►2005年10月，瓦杰洛斯博士在北京故宫 王鸿飞摄

2005年10月，我在北京采访瓦杰洛斯先生并阅读他的传记时，第一次知道了阿尔伯茨和洛伐他汀发明的动人故事。

洛伐他汀的发明，是一个从基础研究发现到药物研制的漫长历程，许多科学家做出了重要贡献。在这个过程中，如果说，瓦杰洛斯是领导或掌舵人，那么阿尔伯茨则是核心力量，他们之间传奇般的伟大合作，造就了洛伐他汀的发明。

今天，我想跟大家分享这段坚忍执着、精诚合作、共享盛誉的发明经历，以缅怀为人类健康事业做出卓越贡献的英雄——阿尔弗雷德·阿尔伯茨。

►美国生物化学家厄尔·雷切·施塔特曼（Earl Reece Stadtman，1919–2008）博士，以研究酶和厌氧菌著名，1979年获美国国家科学奖章。来源：https://wikivisually.com/wiki/Earl_Reece_Stadtman

洛伐他汀的发明，是一个从基础研究发现到药物研制的漫长历程。美国国家卫生研究院（NIH）的生物化学家厄尔·雷切·施塔特曼博士，则是奠定这一造福人类健康事业基石的巨人。

1955年夏天，作为纽约哥伦比亚大学医学院的医学博士，26岁的瓦杰洛斯在波士顿麻萨诸塞总医院完成了培训。他准备到美国陆军以医学军官身份注册，履行自己因学业而推迟的两年部队服役期。

病区护士长获知了他的计划，建议道：“你应该考虑到NIH工作，我男友也在那儿服役。”

瓦杰洛斯随即到NIH访问两天。当获知NIH可以将他的部队服役期转到公共卫生机构时，他决定到NIH做一名研究医生，一半的时间照顾心脏病患者，一半的时间做研究。

年长10岁的生物化学家厄尔·雷切·施塔特曼博士，成为瓦杰洛斯在那里遇到的第一个贵人。在他的激励下，瓦杰洛斯从一名医生成为医学科学家。

访问结束后，当瓦杰洛斯在NIH的国家心脏研究所（National Heart Institute）面试时，施塔特曼博士说：“从来没有一个医学博士（M.D.）做过我的博士后，我的博士后都有博士学位（Ph.D）。”他担心，瓦杰洛斯只是在医学院上过一门生物化学课程，是否会对自己的几项研究产生真正的兴趣呢？

不过，他还是耐心地向这位年轻人解释了自己的研究。

从本质上讲，生物化学家试图从分子水平上解释生命过程。通过研究三类基本有机分子：碳水化合物、蛋白质和脂肪，这一学科已取得实质性进展。生物化学反应与生命功能息息相关，从植物、动物、微生物到人类，生命体通过这一反应实现营养与能量的转化，以生长、繁殖；生物化学反应发生在细胞里，每一个反应都由相应的特定酶所激发和调控。

施塔特曼研究微生物的新陈代谢，即微生物如何产生和保存能量、生长过程怎样被酶所调控。

19世纪，科学家们已经发现，酵母与消化有关，而英文单词“酶（enzyme）”源自希腊词“in yeast”。20世纪，生物化学的纯化技术革命化地促进了生命科学的发展，生物化学家们第一次发现：酶是具有复杂分子结构的蛋白质；不同于脂肪或糖等有机分子，蛋白质具有神奇的催化功能；蛋白质大分子具有不同种类的位点，而生命中的化学反应就在这些位点在发生、催化。

1950年代，科学家们开始认识到蛋白质的三维结构，并试图用放射性同位素绘制出这种结构。酶学成为了当时的热门科学，吸引了众多像施塔特曼一样的优秀生物学家。

在施塔特曼实验室，瓦杰洛斯逐渐知道：像其它催化剂加速化学反应，细胞中的酶也是一种神奇的催化剂：极小量就能引发极高速度的反应；在细胞里，几个酶分子就能将糖高速转化为脂肪；而且，酶具有高度的专一性：分解脂肪产生能量的酶，完全不同于产生脂肪储存能量的酶。

人体内有100万亿个细胞，细菌则是单细胞有机体，然而，宇宙中生命的生物反应原理是一致的。因此，施塔特曼选择对细菌对研究对象，目的是在分子水平上研究生命体的生物化学反应、鉴别出控制相关反应的酶。进一步，通过酶的研究，研究人员能分析到相关疾病如何改变生命中相应的生物化学反应，从而寻找更好的治疗方法。

“施塔特曼先生似乎完全不在乎自己所做研究的实际医学应用，他致力于探讨基本问题，我也被这种基础研究所激励，但作为一名医学生，我被酶在医学中的潜在应用所深深吸引。我看见施塔特曼的微生物实验正在奠定现代医学的生物化学基石。”

与此同时，施塔特曼一步步将瓦杰洛斯引领上研究之路。他将自己最好的生物化学教科书给了瓦杰洛斯，几乎每天在实验室指导他的实验，讨论实验结果和最新的科学发展。

在施塔特曼的带领下，瓦杰洛斯对脂肪分子产生了深厚兴趣。脂肪为细胞提供能量、储存过量的卡路里，脂肪分子是细胞膜的重要组分，水、营养物和信号等通过细胞膜进入细胞内。胆固醇是一种脂肪，是所有细胞膜的结构部件，也会在血液中循环，但是如果在血液中的浓度过高，就会形成导致心脏病发作的斑块。

“我着手研究脂肪酸的新陈代谢，当研究进展到一定程度时，我感觉这门科学可能会导致对生物化学反应的修饰——这是绝大多数新药发现的基础。”瓦杰洛斯说。

1957年，当瓦杰洛斯计划结束在NIH两年的工作，计划前往哈佛大学医学院时，施塔特曼积极鼓励他留在NIH：“罗伊，我认为你已经相当擅长生物化学了......如果你在NIH做到第三年，你将完全独立。”独立，意味着全权负责自己实验的计划、解释、独立发表论文……

“这将让我成为一名生物化学家，这很有吸引力；此外，我已沉浸在对脂质新陈代谢中关键酶和辅助酶性质的研究中，我知道有一天我会回到医学领域，我说服自己：在回到医学领域之前，我应当让自己在生物化学和酶的领域尽可能强壮、独立。”

最后，瓦杰洛斯选择继续在NIH工作。

随后，施塔特曼给他带来了一位终生挚友：阿尔弗雷德·阿尔伯茨。

►1959年，阿尔伯茨在NIH实验室。阿尔伯茨是施塔特曼实验室的技术员，比瓦杰洛斯小2岁，也是瓦杰洛斯在国家卫生研究院遇到的第二位贵人。他们二人从1959年开始合作，最终成就了一个伟大的发明：洛伐他汀——一种降胆固醇药。图片 Merck

作为NIH的科学家，施塔特曼实验室并没有教学任务，但他在马里兰大学上一门课。

其中的一个学生叫阿尔弗雷德·阿尔伯茨。

1931年5月16日，阿尔伯茨出生于纽约曼哈顿的一个移民家庭。他在布鲁克林成长，毕业于伊拉玛高中、布鲁克林学院。1953年，在陆军部队服役两年后，利用退休军人权利法案（G.I.Bill）的资助，阿尔伯茨进入堪萨斯大学攻读博士，两年后转入马里兰大学细胞生物学系，继续自己的博士研究。不久，他用完了资助经费，而已经结婚生子的他，需要挣钱钱养家。

1959年的一天，在一堂生物化学课结束后，施塔特曼教授告诉他的学生：“有谁需要一份工作，请来找我。”

阿尔伯茨抓住了这个机会。他已经完成博士训练的所有项目，只需要写一篇学位论文，但他放弃了即将到手的博士学位，成为NIH的一位实验室技术员。

阿尔伯茨原本期望和自己尊敬的教授共同工作，但施塔特曼将他引荐给瓦杰洛斯——施塔特曼认为瓦杰洛斯需要一个研究助理。

合作中，瓦杰洛斯很快发现了两人的差异。

“与阿尔伯茨相比，我更擅长理论，而他是一位伟大的实验家，拥有一双灵巧的手和公牛般的决心。”

在合作的早期，有较强的化学合成背景的瓦杰洛斯会准备好实验中要用的化学物质，指导阿尔伯茨进行酶的催化反应。

开始时，他们一块工作，但很快就分别做同一实验的不同方面。“我们在能力上是互补的，清晨，我解释我们将要进行的实验，傍晚工作结束时，我们对比结果，他学的很快，不久后，我们成为亲密的合作伙伴。”瓦杰洛斯说。

他们二人齐心合力，努力工作，每天15个小时、每周七天。但有一点，瓦杰洛斯认为自己失败了，不能说服阿尔伯茨写论文。“我理解他的不情愿，因为我刚到NIH时也不愿意写论文，但施塔特曼让我相信：只有通过发表论文才能证明自己科学发现的优先权。所以，我开始慎重将研究结果写成论文，写论文因此成为我工作的一部分。然而，阿尔伯茨更热爱研究，而将论文写作的任务推给了我。”

在两人将研究推进时，瓦杰洛斯建议阿尔伯茨用一点时间回到马里兰大学完成博士论文，但他消失几周后又回到了实验室，他表示自己更愿意做研究而不是写论文。

“这是我最后一次听他谈及自己的博士论文。我开始担心：作为一个‘ABD’（All ButDissertation，除博士论文外，完成所有博士训练的人）他的科学研究生涯如何进行？一个没有博士学位的卓越研究者，他的价值会被低估。”瓦杰洛斯在其自传The Moral Corporation: Merck Experiences写道。

1959年，瓦杰洛斯独立之后的第一篇论文诞生，就是与阿尔伯茨合作完成试验。

随着研究的进展，瓦杰洛斯开始思考：如何将细菌中脂肪合成的研究与人体联系起。

“施塔特曼是一个纯粹主义者，只关心他的微生物科学，但我的医学训练让我相信：我们对细菌酶的研究也可用于解释胆固醇在人体内的合成。当施塔特曼‘四两拔千金’，引导我改变生命方向时，胆固醇已经铭刻在我脑海，成为我未来研究的潜在靶标。”

1966年，在NIH工作十年后，瓦杰洛斯应邀出任华盛顿大学生物化学系主任。

阿尔伯茨要求同行，但瓦杰洛斯警告他，他仍未获得博士学位，而博士学位在一所研究型大学非常重要；另外，阿尔伯茨在NIH已经获得稳定职位和顶级薪水，在大学可能只能处于低水平的职位。

“到华盛顿大学不是明智之举，”这是瓦杰洛斯的判断。　

阿尔伯茨坚持了自己的决定。

位于密苏里圣路易斯的华盛顿大学是一所研究型大学。1966年，作为瓦杰洛斯部队的先行者，阿尔伯茨第一个抵达华盛顿大学，创建实验室。

阿尔伯茨坚忍不拔的科学精神和卓越成就，打消了瓦杰洛斯的担忧。“他很快与同事们密切合作、在讨论会中提出重要见解、在实验室指导医学院的学生……他对他人工作的兴趣、在讨论会上高质量的建议、丰富的实验室经验、对研究极大的热情，让他不仅成为教职团队不可或缺的重要一员，也是我个人的左膀右臂。当我的精力被行政责任占据时，阿尔伯茨就在我的实验室指导博士生、博士后的研究。”

不久之后，系里的教授们一致推荐阿尔伯茨的晋升：助理教授、副教授（associate professor with tenure，终身教职）。

1972年，瑞典斯德哥尔摩的一项临床研究，发现了低胆固醇饮食与低心脏病发生率之间的统计学关联，但是因为身体内只有25%的胆固醇来源自饮食，新发现在医学界引发激烈争论。

“我却从未怀疑过心脏病与胆固醇之间的关系，流行病学的证据是压倒性的。但我知道，无论统计学关联如何强大，我们必须从实验中找出直接证据，证明胆固醇水平的降低有助于控制冠心病和心脏病患者的疾病发展。”瓦杰洛斯说。

瓦杰洛斯实验室研究相关的三条途径，一是深入了解酰基载体蛋白（the acyl carrier protein，ACP）的结构和功能，发现ACP作为蛋白载体在细胞脂肪酸合成中的中心作用；第二，进一步精确分析各种酶在细胞脂肪酸合成中的作用，以了解ACP高度专一化的原因；第三，尽管已经知道细胞是如何建立脂肪酸链，但仍然不知道的是：ACP为什么、如何在脂肪酸链的长度达到一定程度后中止这一反应？他们需要通过“关闭”每一种酶来证明其作用，以确定细胞脂肪酸合成机制。

1971年，瓦杰洛斯在其传纪中写道，他们距离全面理解细胞脂肪酸反应的生物化学过程只有一步之遥。

与此同时，流行病学研究发现：日本人心脏病发作的死亡率非常低，他们血液中的胆固醇水平很低，与此相反，芬兰人的胆固醇水平异常高，他们心脏病发作的死亡率是日本人的14倍。也就是说：血液中的胆固醇水平是冠心病的重要诱因。

1970年代初，科学家们的研究已显示，先天性高胆固醇水平的患者含有一种缺陷基因，他们的肝脏缺失某种能将低密度脂蛋白质从血液中排出的受体，血液中异常高水平的低密度蛋白，导致冠心病和心脏病发作的早期死亡。

1970年代中期，瓦杰洛斯实验室进一步研究包括胆固醇在内的脂质的形成和功能。

“二十多年的实验室研究，极大地提高了我们对脂质生物化学认识，特别是酶、辅酶、运载蛋白在细胞的正常和病理作用。我认为，对酶的研究是认识疾病的最好途径。我早期对心脏疾病的关注，刺激我研究酶抑制剂的潜在作用，从而实际上改变了疾病的状态。”2004年，瓦杰洛斯在其自传中写道。

►HMG CoA 还原酶的反应

洛伐他汀（lovastatin）分子模型  

来源：https://en.wikipedia.org/wiki/Lovastatin

默克的研究开发部是一个庞大机构，1975年度的预算为1.25亿美元，研发人员1800多人。1975年，默克迎接医学科学的变化，引进了包括瓦杰洛斯、阿尔伯茨在内的生物化学家。

1974年11月，默克邀请瓦杰洛斯出任基础研究部负责人，一年后任研究部负责人，并承诺为他建一幢化学大楼。

阿尔伯茨再次要求跟随他到默克。瓦杰洛斯警告：没有博士学位的他已经在大学有一个稳定职位，到默克的前途却没有保障。再一次，阿尔伯茨选择追随瓦杰洛斯到总部位于新泽西州的默克。

从华盛顿大学到默克制药，不仅成为两人生命中新的转折点，也革命化了默克制药、人类新药研制的方法——靶向分子制药。

►1985年，美国科学家麦可·布朗（ Michael S. Brown，左）和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph L.Goldstein，右）“因在胆固醇代谢的调控方面的发现”，共享诺贝尔生理学或医学奖。来自：https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1985/

1960年代，研究人员发现：胆固醇生物合成中一种特别的酶——HMG-CoA还原酶，调控了细胞中胆固醇的生成量，这一工作为麦可·布朗（ Michael S. Brown，左）和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph L.Goldstein）两位科学家赢得了1985年的诺贝尔奖。

医学研究人员面临的新挑战是：能否寻找到一种化合物，确保由它研制出的药物对人类安全。

许多研究人员声称成功在即，最后功亏一篑。

1975年，瓦杰洛斯博士出任默克研究开发部负责人时，建议阿尔伯茨攻关这一难题：寻找抑制HMG-CoA还原酶的化合物，并将之研制成药物。

在默克实验室基础部，一项有关胆固醇的研究引起瓦杰洛斯的注意。当时，研究人员通过筛选，发现一种名为降脂酰胺（halofenate）的化合物能降低血液中的胆固醇，并已进入临床试验，但他们知其然，不知其所以然，即尚未在分子水平上了解到这种化合物工作机理，甚至不知道这种化合物是抑制了哪一种酶。

控制胆固醇的合成很重要，因为人体中三分之二到四分之三的胆固醇是身体内部产生的，其余部分来自饮食。非正常高水平的胆固醇会导致脂肪在血液循环中凝结成斑块，引发冠心病和心脏病。在1970年代，医生们将饮食调理作为降低胆固醇的主要方法，但这种方法很难导致胆固醇水平的明显下降，医生和患者均需要一种有效方法抑制体内胆固醇的产生。

当时，默克发现绝大多数药物是通过经验方法发现的，比如阿斯匹林、吗啡、洋地黄制剂、维他命C等。经验有其价值，但是靠运气、并需要大规模的试验和时间。从1940年代开始，科学家们创立了疾病的动物模型，通常是用小鼠或老鼠作为动物模型来研究人类疾病。通过这种方式，科学家们发现了第一种治疗高血压、关节炎和感染的药物。

在酶学的黎明时期，默克以及整个制药工业界，药物的发现仍然使用盲筛选实验（Blind screening experiments），即将采集自世界各地的土壤样品进行细胞培养，或从科学家们建立的化学品图书馆中分析某类化合物，以鉴别有药物活性的物质，再对这种物质进行分子修饰，研制成药物，这种经典的制药方法，建立在有机化学合成方法，比模型动物更有效，但这两种方法随机、缓慢，因为它们均未能在分子水平上认训药物的化学功能。

在NIH做研究时，瓦杰洛斯已相信靶向特定酶应该是更有效的药物发现方法。

所有的酶都有活性位点，生物化学家们用“锁”和“钥匙”来形容发生在位点上的化学反应，当某种化合物（钥匙）精确地干扰了这种活性位点（锁），相关的化学反应则不会发生，整个反应链就被干扰，这种反应链可能生产胆固醇或其它疾病如感染。通过纯化、鉴别出这种关键酶、并分析其结构，研究人员可大大提高发现某种能阻断反应、中止合成的化学物的机率。

“另一种有效的药物发现方法是靶向细胞膜上的受体，这种受体接受来自其它细胞的化学信号、引发某种与人类疾病有关的生物化学反应，但在1960年代和1970年代，科学家们对细胞膜受体的认识仍处于起步阶段，因此，我决定将酶抑制剂作为药物发现的最好方法，这是我到默克时所做的决定。”瓦杰洛斯说。

 在默克实验室，瓦杰洛斯努力说服研究人员采纳的新方法：靶向与疾病相关的特定酶、鉴别出能直接与这种酶分子相作用的化合物。

“一旦鉴别出这种酶，医学化学家们就开始在实验室寻找相应的抑止剂，微生物学家和自然产品化学家则开始在自然界在寻找这种抑止剂。寻找酶抑止剂的速度将大大加速，因为这种最初的实验不需要动物和细胞培养液。实验室里每天会进行上百个实验，如果我们寻找到与靶向酶（锁）活性位点吻合的抑止剂，那么新研发的药物将会有更小的副作用。”

“这种方法不是我发明的，治疗高血压的 β受体阻断药就是通过靶向特定的分子受体而发明的。但没有实验室将这种方法作为新战略方法实施。”

瓦杰洛斯和阿尔伯茨启动了胆固醇项目。

►洛伐他汀的合成

在默克的新实验大楼里，阿尔伯特小组很快开始寻找胆固醇合成的抑制剂。此时，默克实验室的另外一位科学家寻找到一种可中止胆固醇合成的化合物，但这种化合物并不比降脂酰胺更好。降脂酰胺仍然在临床试验中，是默克产品的候选药物。

阿尔伯茨和瓦杰洛斯大量阅读文献，很快同意靶向胆固醇合成限速酶(HMG-GoA)。1976年，阿尔伯茨和同事决定放弃降脂酰胺，全力寻找能抑制胆固醇合成限速酶的化合物。

他们从两条途径寻找新化合物：一条是化学合成、另一条是从采集自世界各地的土壤微生物中筛选。

当他们全力寻找目标抑制剂时，传来消息：日本“三共”（Sankyo Co）制药公司科学家远藤章（Akira Endo）报告了一种名为康帕丁（compactin）化合物，能够抑制 (HMG-GoA）还原剂。根据此报告，“三共”生产了一种可口服的自然产品。他们被这一新闻所激励了，但也很紧张，因为这是竞争。

阿尔伯茨夜以继日地工作，等待每一个实验结果。1977年，他和同事朱莉亚·陈搭建了新设备：一个快速、高通量酶试验阵列，扫描测试提取自土壤的微生物提取物，实验速度大大提高。

神奇时刻终于来临。1978年的一天，在扫描了数千个土壤微生物样品后，突然间，阿尔伯茨团队得到了他们的目标产物：编号为18的土壤样品——土曲霉，能产生抑制靶向酶的活性剂。

“但是，在化学家纯化出活性物质、确定其化学结构之前，我们尚不能确定发现物是否等同于‘三共’的‘康帕丁’。结果显示，我们的Mevacor（商品名：Lovastatin，洛伐他汀）虽然在结构上类似‘康帕丁’，但它却是一个全新的化合物。”

在瓦杰洛斯的领导下，默克实验室集中所有人力、设备、财力，攻关胆固醇项目。

阿尔伯茨的团队不仅有化学家、微生物学家，还有化学工程师、光谱专家、药理学家和毒药学家。微生物学家选择微生物生长的适宜条件，化学工程师纯化出大量洛伐他汀，光谱专家确定出化学结构，药理学家研究它们在活体动物中的作用，毒药学家分析洛伐他汀在动物试验中可能的副作用。

在1978-1979年间，他们做了几百个实验，研究洛伐他汀作用于限速酶的机理。动物实验显示：抑制HMG-GoA还原酶导致血液中胆固醇水平的显示下降。尽管早期是对小鼠和老鼠实验，但阿尔伯茨的团队很快发现，狗的实验也显示极小的剂量导致了胆固醇水平的显示下降。这时，他们准备在先锋工厂批量生产洛伐他汀，展开毒药学研究，下一步则是人体临床试验。

进展如此顺利，每一步的研究结果都出乎意料地好。对瓦杰洛斯和阿尔伯茨来说，从1950年代中期开始在NIH从事脂质研究，二十多年后，他们还在一块工作，迈上新的地平线：看见微生物生物合成和靶向酶的基础研究，转化为药物发现的新途径，造福于人类。

对瓦杰洛斯来说，洛伐他汀的成功将进一步促进默克药物研发方向的改革：从经验的筛选转向分子靶向研究。

初期的临床试验结果令人振奋：洛伐他汀显著降低了高胆固醇患者的胆固醇，特别是有害的低密度脂蛋白水平。这时，默克市场部团队的工作也启动了。

“我们兴喜若狂，剑已在弦上！”

►洛伐他汀（lovastatin）分子模型  来源：https://en.wikipedia.org/wiki/Lovastatin

1980年9月，新泽西的一个海边渡假村，默克研发部举行为期四天的年度会议，讨论过去一年的工作以及未来的计划。会议期间，一个来自日本的电话令瓦杰洛斯惊骇。

博伊德·伍德拉夫（Boyd Woodruff）是默克日本分部的高级科学家，他在电话中说：日本“三共”制药已停止了降胆固醇药的研发，这个候选药物与洛伐他汀类似。Boyd获得的信息是：在动物试验的安全评估阶段，“三共”的产品“康柏汀”引发了动物肿瘤，公司中止了人体临床试验。

这是一个从天而降的毁灭性消息。

“我们知道‘康柏汀’和‘洛伐他汀’的工作机理是一致的：阻断胆固醇合成的限速酶——HMG-CoA还原酶。如果康柏汀因此特别结构而引发肿瘤，那么洛伐他汀可能不会有毒性，因为二者在结构上有差别；但如果康柏汀是通过抑制限速酶的活性位点而引发肿瘤，那么所有抑制这种酶的药物可能具有同样的毒性。我们没有办法了解康柏汀究竟是通过哪种途径引发肿瘤。我们只知道‘三共’停止了临床试验，这意味着‘康柏汀’——可能也包括‘洛伐他汀’——引发了严重问题。”

风云突变之际，瓦杰洛斯决定：默克立即停止洛伐他汀的临床试验。

“这是一个非常艰难的决定。我们知道，尽管已完成的试验没有显示了洛伐他汀会引发肿瘤和其它副作用，但默克并未完成长期临床毒理试验，一团乌云笼罩在我们头上……我和同事们小心翼翼地讨论这个问题，但中止试验的决定是我个人做出的，我不需要任何建议。我们不允许任何人使用即使是可能导致最轻微癌症的药物。一个未确证的消息也足以让我做出这个决定……”

瓦杰洛斯向时任默克总裁和首席执行官约翰·霍兰（John Horan）报告了他的决定。“他理解这个问题的意义，表示我们除了停止临床试验之外，另无选择，他要求我随时告知事情的进展。”

瓦杰洛斯召开紧急会议，达成三个共识：一、立即停止洛伐他汀临床试验；二、应该告知FDA；第三、努力直接从日本“三共”获得更多信息。

“我们反省自己的研究：我们在安全性和临床试验中没有看见洛伐他汀引发肿瘤等副作用的证据，但我们的研究时间比较短，日本三共的信息令我们担心，我们应该怎么办？”瓦杰洛斯回忆道，会议中，一位临床管理专家因过于震惊而不能言语。

瓦杰洛斯决定亲自了解日本“三共”情况。但在此之前，他打一个更为艰难的电话，告知阿尔伯茨。

“这个电话对他（阿尔弗雷德）的打击太大，他甚至想要离开默克。” 在《纽约时报》的采访中，阿尔伯茨太太回忆说。

瓦杰洛斯鼓励阿尔伯茨：“我们会在安全研究方法做进一步的研究，但问题是存在的，我们需要假设洛伐他汀已死，需要再发现另一个新的候选药物……让我们重新开始，发现另一个新分子吧，一个与康柏汀结构不同、不会引发类似毒性的新分子。”

1980年的冬天，对瓦杰洛斯和阿尔伯茨来说，异常艰难。他们一方面继续洛伐他汀的研究，毒理实验仍然没有证据显示类似于日本方面的毒性，但仍需要长期的实验结果；与此同时，实验室将资源更多地投入到寻找新分子的项目上。

1981年，瓦杰洛斯肩上的责任更重了：默克董事会任命他为公司高级副总裁，负责公司的研究战略规划。但洛伐他汀仍是他心中沉重的牵挂：“从NIH开始，我在这个项目上研究了25年，我决定弄清楚究竟是怎么会事。”

他致信日本公司，希望他们分享安全试验的评估结果。没有收到回复后，他打电话询问：“我们有一个类似于HMG-CoA还原酶的抑制剂，我希望了解你们的毒理学研究，我们的临床试验患者用了我们的药物，我们希望能保护他们……”他用科学术语列出有关安全性的问题，“我认为这是一件科学道德问题，科学家们交换核心信心，尤其是医学应用问题”。

瓦杰洛斯认为这种直接的科学信息交流应该会成功。“默克与日本的制药界有密切联系，第二次世界大战结束后不久，默克曾帮助日本制药界获得制造链霉素的生产技术，对应对当时在日本流行的肺结核。在此基础上，默克与日本中型制药公司‘Banyu’建立了密切的工作关系……”

但是，日本方面没有回复。瓦杰洛斯决定亲自到日本，与‘三共’进行商务会议。他说：“如果你们帮助我们解决了这个问题，我们将与你们分享洛伐他汀在日本的商务，在你们准备好时，也能和我们分享你们的第二代产品。”

然而，“三共”负责人笑着表示，他们希望与默克合作，但其他人反对交换数据。

“这次日本之行，我没有办法就他们的发现进行科学讨论。他们的行政当局将这个问题当作是公司间的竞争，而不是药物发现过程中的医学问题。我非常生气，但无力改变这种紧张关系。”

这是一个左右为难的困境。一方面，默克的毒理试验显示：没有证据显示洛伐他汀有问题；另一方面，日本方面的谣言不能获以证实。

“我们悬在半空中，无法继续推进洛伐他汀的研究……我开始敦促生物学家们全力寻找洛伐他汀的替代物，我不在乎谁会优先获胜，我只希望赢得这场对付胆固醇战斗的胜利。”瓦杰洛斯在他的书中写到。

 “罗伊，高胆固醇正在杀死人们……”

1982年的一天，作为默克外部顾问，三位来自俄勒冈和达那斯的心脏病学医学专家到新泽西州默克总部访问。

三位专家也在临床治疗严重心血管病人。患者的冠状血管被胆固醇和脂肪斑块阻塞，现有的治疗方法无法对付患者持续升高的胆固醇。他们一致迫切要求：“罗伊，洛伐他汀是临床上有很好的效果，为什么不让我们在部分高危患者身上治疗使用？”

“作为曾经的临床医生，我道他们是对的，”瓦杰洛斯说，“作为默克研发部负责人，我也心动但有犹豫，现有的医学证据揭示了高水平的胆固醇是心脏疾病的主要诱因，我也知道他们通过药物治疗和饮食控制也无法将患者的胆固醇水平降低到安全范围。有太多这样的病例，动脉被斑块阻塞的患者随时面临威胁生命的心力衰竭……”

瓦杰洛斯开始灵魂的拷问。

“我不确证来自日本方面的报告，但我不能忽略它们，因此，我们启动大规模模式动物毒理学实验，寻找洛伐他汀引发肿瘤的证据，但我们的研究结果没有显示有这类问题，其中一个为期两年的实验即将结束，但我们在手的证据显示洛伐他汀是安全的。三位顾问的建议迫使我们权衡新的利弊：用洛伐他汀降低高危患者胆固醇水平的益处，是否大于可能的副作用？”

1983年11月，瓦杰洛斯和默克同事、外部顾问综合讨论了相关的结果、日本康柏汀的信息。大家同意：重启临床研究。

默克向FDA递交了重启临床试验的申请，FDA同意对高危患者的试验。

这是洛伐他汀起死回生的时刻。

狂喜中，研发团队立即开启第二轮临床试验。阿尔伯茨说：“我知道你们不会在我最爱的分子上找出什么问题。”

老天给这支不屈不挠的团队以双重嘉奖。在洛伐他汀靠边站时，瓦杰洛斯的指导默克研究团队努力寻找另一种无毒性的分子；当洛伐他汀重启临床试验时，化学家鲍勃·史密斯（Bob Smith）的团队发现了第二种HMG-CoA还原酶抑制剂——辛伐他汀（simvastatin），并研制成药物Zocor。与此同时，NIH心肺研究所发表了一篇里程碑式的论文：揭示胆固醇水平与冠心病的关系。

“这一发现证实了我们长期怀疑的基于早期流行病学数据的推论。血液中胆固醇值每降一个百分点，心脏病的死亡率减少两个百分点。”瓦杰洛斯说。

好消息不断：绝大多数高危患者（血液中低密度脂蛋白质水平超高）的试验结果显示：胆固醇水平的下降量为：18%-34%，不仅如此，胆固醇中的高密度脂蛋白质（好胆固醇）的水平却在提高；而且，血液中的甘油三酸酯的水平也下降了。

瓦杰洛斯说：没有“完美药物”，所有的药物都有副作用，但洛伐他汀却如此与众不同，它是一种“神奇的药物”。每天只服用一片，许多的患者将能将胆固醇水平降到安全值范围内，而且只出现很小的副作用，这些副作用会很快消失，只有2%的试验者出现肝脏酶水平的提高，但这是因为他们服用了高剂量的药。最终的试验结果显示：在显著降低冠状心血管疾病的风险因素时，洛伐他汀有良好的耐受性和安全性。

1987年，经过漫长的审查，FDA批准洛伐他汀上市。

洛伐他汀是人类历史上一项伟大的医学突破。“在获得FDA批准之时，美国有一半以上的中年人胆固醇值水平高于正常值，洛伐他汀将减少他们患心脏疾病的风险，我们将提高几百万人的生活质量，这是我们的生命最丰富的时刻。” 瓦杰洛斯说。

在FDA批准之后，默克启动了一个为期五年、跟踪4400位患者的项目，研究第二种HMG-CoA还原酶抑制剂Zocor。所有参与试验者均患有冠心病，经历过心力衰竭或胸部巨痛，同时血液中的甘油三酸酯水平超标。

“治疗效果令我们对‘默克疗法’感动震惊：这种靶向治疗药物将心脏病死亡率降低了30%！由冠状动脉阻塞导致的死亡率降低42%；冠状动脉外科手术减少37%。此外，这种药的使用降低了健康护理的成本。”这些数据令瓦杰洛斯激动不已，甚至引起了健康经济学家的关注。

从基础研究发现、临床试验、实际使用效果的调查，分子靶向药物明显降低胆固醇水平和相关死亡率，患者生活质量提高、医疗成本显著减少；从治疗效果到市场价值，洛伐他汀和斯伐他汀出现了“滚雪球效应”，这两种药物占据美国降胆固醇药物的半壁江山，并进入30多个国家的市场，成为默克第一个销售超过10亿美元的重磅炸弹（Blockbusters）药物。

“在美国和世界上，靶向分子药‘洛伐他汀’的成功不仅是医学界、而且也是默克、制药界、工业界、甚至投资界的大新闻。”

从1987年到2008年，从新泽西到科罗拉多，阿尔伯次与洛伐他汀的缘份，仿佛是冥冥之中的一种轮回。

1987年，当瓦杰洛斯打电话向阿尔伯茨报告FDA批准洛伐他汀的喜讯时，阿尔伯茨正开车带儿子在科罗拉州参观大学。

“这像是一个梦。” 阿尔伯茨也非常高兴。

然而，阿尔伯茨和瓦杰洛斯并未欣喜若狂。“这是我们长达近三十年合作的结果，而几个月前的临床结果已经令我们确信：这一胜利时刻会来临。在向阿尔伯茨表示祝贺后，我问他关于Zocor的研制情况。我们已经开始面向未来。”瓦杰洛斯说。

2018年初夏，阿尔伯茨和家人从新泽西到科罗拉多的儿子家访问。途中他突发心脏病，被送入当地一家小医院。当急诊室医生联系到阿尔伯茨在纽约的家庭医生时，这位医生问：“你知道你的病人是谁吗？”医生立即在谷歌上查询阿尔伯茨的背景资料。

急诊医生安排一架医疗直升飞机护送阿尔伯茨到科罗拉多大学医学院，并告知当地的医生：阿尔伯茨先生是洛伐他汀的发明者。当阿尔伯茨抵达医院时，医护人员像迎接一位摇滚明星一样欢迎他，征求他的签名。

2018年7月3日出版的《纽约时报》报道，阿尔弗雷德 ·阿尔伯茨——人类第一个斯汀类降胆固醇药物的发明人，6月16日在科罗拉多因心脏病逝世，享年87岁。

第一稿： 2018年8月6日星期一 1：00PM

附：美国食品和药物署斯汀类胆固醇区药物工作示意图

U.S. Department of Health and Human Services Cholesterol and Statins Infographic https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm295573.htm

参考资料:

1. Gina Kolata New York Times: Alfred Alberts,Unsung Father of a Cholesterol Drug, Dies at 87. July 3, 2018

https://www.nytimes.com/2018/07/03/obituaries/alfred-alberts-unsung-father-of-a-cholesterol-drug-dies-at-87.html

2. P. Roy Vagelos, Louis Galambos:  Medicine, Science and Merck Cambridge University Press First published 2004

3. “基础研究是发现新药的基础和方向－访美国科学院院士、默克制药公司前总裁Vagelos博士”，作者：王丹红，《科学新闻》双周刊，2006年第11期，16-19页；

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