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一度“霸屏”的国产阿尔茨海默病新药GV-971，近期又再次重回舆论的焦点。
4月26日，绿谷制药对外发布消息称，已在4月8日收到FDA正式文件通知，其自主研发的甘露特钠胶囊（代号GV-971，商品名“九期一”）国际多中心III期临床试验IND获批，相关注册自4月3日起正式生效。
值得注意的是，此次GV-971向FDA申请开展国际多中心III期临床试验，建立在中国国内的III期临床试验数据为基础上。而基于该临床试验结果，去年11月2日，国家药监局通过官网透露，“有条件批准”了GV-971在国内的上市注册申请，用于治疗轻、中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。
此次FDA允许绿谷制药跳过在较小患者群体中开展研究的较早期阶段，直接进入大规模的III期临床试验，这一部分可以看作是对GV-971在中国临床试验中记录的数据有所肯定；更重要的一点或许在于，全球范围内，阿尔茨海默病的有效治疗措施需求仍旧迫切。随着人类寿命的延长与老龄化社会的到来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）逐渐成为老年人致残、致死的第三大疾病，仅次于继心脑血管疾病和恶性肿瘤。援引《世界阿尔茨海默病2018年报告》的数据，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。目前为止，世界范围内至少有5000万痴呆患者。到2050年，这个数字预计将达到1.52亿，其中约60%-70%为AD患者。具体到中国，当前的AD患者约有1000万人，位列世界第一。预计2050年，我国患者将达4000万人。另一方面，有关统计显示，2018年全球AD患者的治疗及照护费用已达万亿美元。在我国，AD患者平均每人每年要花费13万元，其中超过67%是交通住宿费、家庭日常护理费等非直接医疗费用。沉重的照护负担和治疗开支，已成为当下世界各国不得不面对的紧迫问题。美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告显示，按照宽松的标准，截至当时已有6种AD药物（疗法）获FDA批准上市：他克林（1993年）、多奈哌齐（1996年）、卡巴拉汀（2000年）、加兰他敏（2001年）、盐酸美金刚（2003年）、美金刚/多奈哌齐复方制剂（2014年）——但所有这些药物都只是对症状进行暂时缓解，并不能改变疾病进展。由于缺乏足够有效的方案，AD药物市场尚处于一片“蓝海”，这也是每一款AD药物都备受关注的原因。但从投入产出比的标准来看，目前的状况很难说得上乐观。1998-2017年间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，成功上市的药物仅4种。换句话说，每37种药物中只有1种药物能获得成功，临床成功率仅为2.7%。
以研发阶段划分，这146种失败的AD药物中，早期临床（0期、I期、I/II期）失败占40%，中期临床（II期，II/III期）占39%，后期临床失败占18%；按作用机制分类，其中4%为tau蛋白机制，15%为β淀粉样蛋白机制，19%为神经炎症机制，26%为神经递质机制，而36%为其他机制。
2019年，国家药监局发布GV-971获批上市的消息当天，绿谷制药随即对外宣称，这款新药“填补了这一领域17年无新药上市的空白”，是“中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药”。此前一天，中国邮政发行的《科技创新（二）》纪念邮票，GV-971也占有一席之地。这些成就被媒体大规模报道，GV-971迅速冲上微博热搜，同时，也开始受到更广泛的质疑。
AD药物开发的“现代时代”，始于“记忆障碍胆碱能假说”和1984年AD研究标准的提出。在1974年，Drachman和Leavitt首先认为，人们老化过程中的记忆缺陷，与胆碱能系统损伤有关，这一概念至今仍然被认为是有效的。受此影响，AD被概念化为胆碱能疾病。随后的1989年、1991年和1993年，FDA咨询委员会对相关临床试验方法进行了讨论，进一步推动了AD药物的开发进程——1993年，胆碱酯酶抑制剂他克林，成为首个获批“用于治疗轻度至中度AD”的药物。1991年，“淀粉样蛋白级联假说”被提出，并成为日后研究最多的AD概念框架。从假说本质上看，AD典型的病理特征是β-淀粉样蛋白在大脑中沉积形成“斑块”，以及Tau蛋白过度磷酸化形成“神经原纤维缠结”。国际上AD药物研究，主要针对β-淀粉样蛋白和Tau蛋白这两个靶点。与前述路径有所不同的是，作为从海藻中提取的海洋寡糖类分子，GV-971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。2019年9月，《细胞研究》在线发表了GV-971主要发明人、中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉及团队的研究论文。
该论文显示，在AD的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎病的发生。而GV-971通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。不过反对声音认为，“如果说改变肠道菌群降低炎症是GV-971作用机制之一、是其中一块基石，那么至少这块石头是千疮百孔的”。美国罗格斯大学应用微生物学冠名讲席教授、上海交通大学特聘教授赵立平接受媒体采访时指出，根据上述论文的第四幅图，小鼠服用GV-971后，一种典型条件致病菌“脱硫弧菌科”明显增长，而一种能够产生丁酸盐、降低炎症的有益菌“罗斯氏菌”却减少了。“GV-971促进了能够引发炎症的条件致病菌的生长，减少了能够抗炎的短链脂肪酸产生菌的生长。这样的菌群变化不但不支持‘通过改变菌群来降低炎症’的结论，实际上是否定了该研究结论。”赵立平补充说。去年11月，一封署名为国内著名神经生物学家饶毅的举报信在网上流传。信中，饶毅也表达了自己的质疑：“号称其发明的药物GV971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔兹海默症。不造假是不可能的。”针对临床试验结果，业内的声音也颇具争议。2018年10月，GV-971的III期临床试验结果在第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上首次披露。2019年9月，在苏州举行的一场医药创新与投资大会上，耿美玉团队发布了GV-971相关图表资料。数据显示，GV-971与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为2.54，具有极其显着的统计学意义（p<0.0001）。
然而，在最关键的24周到36周，安慰剂组的表现却令人诧异。“我对安慰剂组的改善和迅速下降感到非常困惑，并且认为，更大规模的重复试验也不会证明这一点。”《科学》杂志子刊《科学转化医学》的药物研发评论员、资深药物研发人员德瑞克·洛夫（Derek Lowe）在给《中国新闻周刊》回复的邮件中写道。退一步讨论，“仅凭认知功能评价量表ADAS-cog12判断主要疗效”的标准也被质疑过于单一。除了ADAS-Cog外，另一个常用的指标“CIBIC评分”并未看到统计具有差异的变化，也没看到经典的生物标志物检测数据，这显然不符合“多个指标相互验证”的最基本要求。这或许也是国家药监局此次“有条件批准”GV-971的考量之一。根据相关要求，“申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”。
被FDA批准国际多中心III期临床试验IND，只是GV-971全球性试验的一部分。GV-971在国内上市的同一天，绿谷制药就曾对外宣布，未来将投入30亿美元，支持GV-971上市后真实世界研究、国际多中心III期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症研究和机制深入研究等。按照规划，国际多中心III期临床研究，将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心，开展12个月的双盲试验和6个月的开放期试验，在18个月的时间内观察药物的疗效，进一步深入验证GV-971的临床价值。“全球200个临床中心，2046例，中国占比可达40%。临床研究也将考虑对药物的适应症做拓展，包括针对预防AD、中重度AD、帕金森症开展研究。”绿谷制药透露，其计划2024年完成国际多中心临床试验，并争取在2025年完成新药全球注册申报。合作方面，GV-971国际多中心III期临床试验将聘请全球最大医药临床试验业务（CRO）公司艾昆纬（IQVIA）负责项目管理。该临床试验方案设计由美国克利夫兰医学中心教授杰弗里·库明斯（Jeffrey Cummings）主导，后者还将担任此项研究的科学决策委员会（SIC）主席。另外，主要研究者（PI）包括Martin Farlow、Roy Jones、Bruno Vellas等全球知名专家。其中，国内部分临床试验PI为首都医科大学宣武医院贾建平教授、上海市精神卫生中心肖世富教授。但即便如此，GV-971全球化开发的道路面临不小压力。监管机构是一方面，更重要的可能在于，面对尚未完全明晰的AD病理，怎样才能设计出行之有效的临床终点等细节。去年3月，渤健旗下的AD药物β淀粉样蛋白单抗aducanumab，因为在2项关键III期研究EMERGE和ENGAGE均不大可能达到主要终点，项目最终宣告暂停。随后的10月，在变更了数据的分析方式后，渤健与FDA举行了两次沟通会议，并决定2020年提交aducanumab上市申请。GV-971能否吸取凡此前车之鉴，最终成功在AD药物开发的大军中“出线”，或许最快5年内可见分晓。
[1] FDA批准甘露特钠胶囊（九期一®）国际多中心Ⅲ期临床试验IND；绿谷制药[2] 抗老年痴呆新药“九期一”冲上热搜榜之后；中国新闻周刊[3] 过去20年阿尔茨海默病研发报告：146种药物失败，仅4种上市；新浪医药[4] Clinical trials and late‐stage drug development for Alzheimer's disease: an appraisal from 1984 to 2014; Journal of Internal Medicine[5] 阿尔茨海默病新药GV-971国内上市，全球研究拟投30亿美元；南方+[6] 渤健AD药物aducanumab将申请上市，公司市值暴增150亿美元；新浪医药
