120万的抗癌神药,何时走入寻常百姓家?-专栏-知识分子

120万的抗癌神药,何时走入寻常百姓家?

2021/12/10
导读
国家医保希望落空,那商业医保呢?以首个纳入CAR-T的城市普惠险长沙惠民保为例,患者接受CAR-T治疗后最高可报销50万元。而国家统计局数据显示,2020年,中国居民人均可支配收入为32189元。可见对大部分家庭来说,即使有商保,CAR-T疗法也很难负担。

撰文 | 丁零


编辑 | Winner


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2021年11月12日,根据国家医保局消息,备受关注的价值120万的CAR-T抗癌疗法虽通过初步审查,但并未能进入谈判环节,由此引发了舆论的激烈讨论——有关天价,有关医保,也有关生命的价格。

 

2017年,全球第一款CAR-T成功上市,并拿出了激动人心的成绩单:无药可医的63位B细胞急性淋巴细胞白血病儿童患者接受Kymriah(一种CAR-T疗法)治疗后,三个月时间内总缓解率为83%。短短4年之后,中国迎头赶上,2021年已有两款CAR-T上市,包括复星凯特的阿基仑赛注射液(商品名:奕凯达)和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液(商品名:倍诺达)

 

如今,CAR-T已被赋予“神药”光环,仿佛治疗癌症有了CAR-T这匹黑马,已所向披靡。一波又一波吹捧下,患者及家属将“最后的希望”押注在CAR-T上,面对难以承担的百万级标价,又眼巴巴指望CAR-T能顺利进入医保,只可惜事与愿违。

 

国家医保希望落空,那商业医保呢?以首个纳入CAR-T的城市普惠险长沙惠民保为例,患者接受CAR-T治疗后最高可报销50万元。而国家统计局数据显示,2020年,中国居民人均可支配收入为32189元。可见对大部分家庭来说,即使有商保,CAR-T疗法也很难负担。


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张口就要120万,漫天要价还是价出有因?


事实上,CAR-T并不只是在中国才贵。全球首款CAR-T药物Kymriah上市后,首发定价为47.5万美元(折合人民币308万元)。伴随更多CAR-T进入市场,理论上竞争之下必有降价,然而CAR-T却不走寻常路,国外新晋CAR-T也还是在40万美元左右浮动,相当于250万人民币。

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全球上市CAR-T疗法。ALL:急性淋巴细胞白血病;LBCL:大B细胞淋巴瘤;MCL:套细胞淋巴瘤;MM:多发性骨髓瘤;DLBCL:弥漫性大B细胞淋巴瘤。


难道是这些“贪婪”的开发商秘密结盟,共同站稳高价?这个“指控”对药企来说,确实有点冤。至于冤在哪,得先聊聊CAR-T到底是何方神圣。

 

区别于传统药物,CAR-T是完全个人定制化的活细胞药品,其核心战斗力来自于患者自身的免疫细胞。简单来说,CAR-T技术先通过白细胞分离术收集患者T细胞,然后在体外对T细胞进行工程改造,也就是给T细胞安个“车头”(CAR, chimeric antigen receptor)。这“车头”可不简单,不但有自带导航仪精准护送T细胞抵达癌细胞活动地带,还有超大马力(共刺激信号,co-stimulatory signals,功能主要是增强CAR-T的活力)给T细胞摇旗助威,这样超级战士CAR-T就诞生了。

 

再超级的战士单枪匹马还是比不上团队作战更有胜算。因此,科学家们又捣鼓出了体外扩增的方法,一生二,二生四,这样CAR-T大部队就蓄势待发,一并派遣到患者体内进行抗癌行动。

 

不难想象,整个治疗过程异常复杂,从医院单采到回输,总共需要几百个步骤,光是质检程序都得经过100余道,相当于给每个患者配置了一条昂贵的高配版生产线。举个例子,比如一套细胞制备设备大概300万左右,而细胞培养周期在10-14天,也就是说,一台300万的仪器,一个月只能为两位患者服务。



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CAR-T疗法示意图。图片来源:Cleveland Clinic。


撇开高昂研发成本不说,光每个患者走这么一套复杂的流程就不便宜。如果为了控制成本,操作不规范,偷工减料,这可是要命的操作,后果不堪设想。既然短期内降低成本并不容易,成本决定价格,可想而知价格也没有太多降低空间。

 

事实上,即使定价这么贵,从经济效益角度来讲,CAR-T疗法可能只是赔钱赚吆喝。价格因素限制了CAR-T的放量,Kymriah和Yescarta 2020年销售额都在5亿美元左右,要知道,2017年吉利德收购凯特时,可是一掷千金,花了119亿美金,当时凯特最重磅的产品就是同年获批的Yescarta。

 

国产CAR-T销售数据暂时未公布。对价格更为敏感的中国患者来说,百万级药能产生的市场和社会价值都非常有限。此外,国内企业CAR-T关键原材料和辅料目前还依赖国外进口。受限高额成本,企业想走以价换量这条路也走不通。因此,CAR-T解决可及性,是患者和企业共同面对的挑战。 


02

67号病人


CAR-T疗法似乎一夜之间就取得了成功,但其从诞生到进入公众视野,历经了近30年。奋斗在CAR-T领域年岁最长的先锋便是史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)

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史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)。图片来源:NATIONAL CANCER INSTITUTE。


1940年,罗森伯格出生在一个犹太移民家庭。罗森伯格的父母历经险阻从波兰逃到了纽约,但其他亲戚并没有这么幸运,罗森伯格父亲九个兄弟姐妹中的六个,都在大屠杀中被杀害。“我在世界上看到了太多邪恶,所以很早就决定做帮助人而不是伤害人的事情”[1],“当我5岁放弃牛仔梦时,我就知道我想成为一名医生,不仅是一名医生,还是一名医学研究人员。” 罗森伯格回忆道[2]


1968 年的一天,驻院实习的罗森伯格遇到了一个极其罕见的病例:一个黑色素瘤患者在没有接受任何额外治疗的情况下,身体自发清除了黑色素瘤。虽然肿瘤自愈案例在历史上也有过记载,但眼见为实,罗森伯格深受触动。受到命运的指引,罗森伯格从此和肿瘤免疫结下了一生的缘分。

 

当时罗森伯格猜测,患者血液中有某种能够抵抗癌症的因子,刚好医院来了位同病相怜的患者,血型也和自发缓解病人相同,因此罗森伯格开始了第一次尝试:将自发缓解病人的血液输入到了新患者的体内。

 

然而奇迹并没有发生,接受输血的病人病情发展很快,不久便去世了。尽管没能获得成功,罗森伯格热情并没有消退,“有些东西开始在我心中燃烧,” 罗森伯格后来写道,“并且从未消失”[1]

 

1976年,受到IL-2(IL-2是一种免疫细胞因子,可激发免疫细胞活性)刺激T细胞增殖的启发,罗森伯格开始了IL-2治疗癌症的尝试,迎来的却是一次次失败。更糟糕的是,IL-2的毒性很大,有些患者接受治疗后直接就送重症病房了。

 

失败66次后,1984年,罗森伯格遇到了改变彼此命运的第67号病人琳达·泰勒(Linda Taylor),一位患有黑色素瘤的海军军官。




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史蒂文·罗森伯格和67号病人琳达·泰勒(上图1984年,下图2017年)。图片来源:National Cancer Institute。


泰勒成为被罗森伯格第一个成功治愈的病人。这次成功,对泰勒而言是重生,对罗森伯格来说,进一步坚定了他对肿瘤免疫疗法的信心,自此,罗森伯格以及IL-2疗法登上了各大新闻的头条。

 

紧接着的第二年(1985年),罗森伯格迎来了自己不折不扣的幸运年。当年7月,罗森伯格从美国总统里根的大肠中取出2英寸长的息肉,引发媒体关注[3]。12月,罗森伯格在《新英格兰医学杂志》发表了自己20年来IL-2免疫疗法的成果[4]。之后IL-2疗法在1992年成为首个获批的免疫疗法,甚至在几十年后的今天,IL-2地位仍然不容忽视,新一代IL-2疗法层出不穷,试图改进毒性等短板。

 

罗森伯格证实IL-2可通过刺激 T 细胞对付癌细胞后,又开始寻找能识别癌细胞的特殊T细胞,名为肿瘤浸润T细胞(Tumor Infiltrating T lymphocytes, TIL)

 

同一时期,泽利格·埃沙尔(Zelig Eshha)发现T细胞受体(TCR, T cell receptor)结构和抗体有很多类似的地方,于是灵机一动,如果将TCR和抗体相似区域互换,是不是可以将抗体的抗原特异性转移到T细胞上?不得不感叹,生命体就好比运筹帷幄的设计师,留下了各种或明或暗的线索等待人类去破解。1989年,CAR雏形得以公布于世[5],征途正式开启。有了CAR,下一步就是将它导入到T细胞,在这个过程中埃沙尔遇到了瓶颈。

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泽利格·埃沙尔(Zelig Eshha)。图片来源:Weizmann Wonder Wander。


幸运的是,罗森伯格实验室的帕特里克·胡(Patrick Hwu)在研究TIL时,积累了给T细胞导入外部基因的经验,而罗森伯格也意识到,CAR会给肿瘤治疗带来颠覆性变化,于是在90年代初邀请埃沙尔作为访问学者来自己实验室进行研究和交流,双剑合璧,积极推进CAR-T在人体临床的应用。

 

当然,埃沙尔设计的CAR与现在的CAR大相径庭,并没有加入能给T细胞“打鸡血”的共刺激信号(CD28,4-1BB等),相当于将一批没有活力的T细胞送去了战场,因此临床疗效并没有很理想。之后CAR-T又经过了二代、三代的演化,才慢慢形成了今天所广泛使用的CAR。

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三代CAR-T结构示意图。图片来源:[6]。


突破性技术的发展从来都不是一个人可以成就的神话。

 

20世纪90年代,在罗森伯格实验室所在街道的另一侧,海军医学研究所的卡尔·琼(Carl June)同样也在研究CAR-T。卡尔最早涉猎的领域是应付核辐射对人体造成的伤害,冷战结束后,军事需求不再那么重要,卡尔便将研究方向转移到HIV。



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卡尔·琼(Carl June)。图片来源:Upenn Medicine。


2001年,在各种尝试后,卡尔的妻子未能逃离逃离卵巢癌的魔爪,卡尔化悲痛为力量,开始癌症药物开发的漫漫征途。之后的故事广为人知:2012年,卡尔团队通过CAR-T拯救了名为艾米莉·怀特黑德(Emily Whitehead)的女孩,之后又促成第一款CAR-T药物Kymriah成功上市。


03

高价之下路在何方?


回顾完CAR-T的发展史,展望未来,高成本这个棘手的问题到底能不能解决?这就不得不提到通用型CAR-T(Off-the-Shelf CAR-T),从字面翻译就是可以从“货架”上直接购买的药物。

 

现有CAR-T贵就贵在属于私人订制,无法实现大批量制备,此外,对危在旦夕的患者来说,必须和死神争分夺秒,而CAR-T疗法周期却很长,以Kymriah为例,整个过程需要大概22天,对于病危患者来说, 远药解不了近危。


针对CAR-T高价问题,当下流行方式是使用通用型CAR-T。通用型CAR-T是将健康供体的T细胞,通过基因编辑手段,比如CRISPR,TALEN等使其失去攻击宿主的能力,规避移植物抗宿主反应(GvHD),因此能通用所有病人的技术。和传统CAR-T比较,通用型大大简化了CAR-T细胞生产的周期和成本,还能达到大规模工业化生产以及标准化的质量控制,保证了不同批次产品之间质量的稳定均一。更妙的是,健康个体提供的T细胞和严重癌症患者的T细胞相比,战斗力更强。

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通用型CAR-疗法示意图。图片来源:[7]。


那通用型CAR-T成绩如何?从2021年4月公布的数据来看,通用型CAR-T疗法ALLO-501治疗LBCL患者有50%的完全缓解率。横向比较,传统CAR-T Yescarta的完全缓解率是74%,奕凯达是58%。

 

遗憾的是,10月7日,ALLO-501的升级版本ALLO-501A遭遇了滑铁卢,一名接受治疗的患者出现了细胞染色体异常,随后美国FDA暂停其所有临床实验,这一决定引起通用型CAR-T治疗公司和基因编辑治疗公司的股价大跌。值得指出的是,基因编辑是否与染色体异常有关还不能盖棺定论,有待进一步检测。

 

当然,普通CAR-T毒副作用也不容忽视。毕竟CAR-T是活药物,刺激之下可进行指数级的扩增,而CAR-T在攻击癌细胞同时会释放细胞因子募集更多的免疫细胞。如果CAR-T细胞进攻过于迅速,就有可能引发致命的细胞因子释放风暴。因此,2021年9月18日,中国国家药监局药品审评中心发布了《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则(征求意见稿)》,强调CAR-T可能导致细胞因子释放综合征等一系列不良反应。


好在目前来看,细胞因子释放风暴一般是可控的,医生可通过IL-6受体抗体和类固醇来缓解,第四代CAR-T也在探索不同安全策略进行毒性管理,比如出现严重毒性反应时,开启自杀开关(suicide switch),快速诱导CAR-T细胞灭亡。 


04

结语


首个接受CAR-T疗法的儿童艾米莉已痊愈9年,近日在网络上晒出了自己的新照片。



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Emily Whitehead。图片来源:Emily Whitehead Foundation。


9年后,CAR-T高价问题仍悬而未决。迄今为止,获批的CAR-T局限在血液瘤,大部分患者可通过一线疗法,比如化疗、骨髓移植、靶向疗法等解决问题,只有一小部分才真正需要CAR-T。再往前发展,CAR-T、TIL、TCR-T等细胞疗法攻克实体瘤的临床如火如荼,一旦进入市场,也就意味着更多患者会依赖昂贵疗法求生存。

 

一款新药只有被大多数患者用上,才有它的社会和市场价值。因此降低成本成为新一代CAR-T最急迫的挑战。通用型CAR-T一马当先,其他各路门派也纷纷摩拳擦掌,比如Fusogen技术就旨在通过在人体内制造CAR-T,还有企业正尝试利用诱导多能干细胞(iPSC)作为T细胞的前体,节省费用。

 

值得庆幸的是,全球范围内已经有持续不断的资金注入到CAR-T领域,如果CAR-T在降低成本,以及拓展适应症上有所突破,市场的天花板就会有望打开。到那个时候,CAR-T才算是真正完成它作为药物的终极使命,为所需者所用,而不是小部分人的特权。 


 作者简介 

丁零

生物化学博士,青年写作者。武汉大学本科,曾就职MD安德森癌症中心,现从事咨询行业。


参考文献: 

1.Pollack, A., Setting the Body’s ‘Serial Killers’ Loose on Cancer. The New York Times, 2016.

2.Carvallo, J., Steven A. Rosenberg, MD, PhD, Works to Unmask Cancer’s Achilles Heel. The ASCO Post, 2018.

3.Begley, S., After 30 years, an immunotherapy to rival CAR-T finally nears the clinic. StatNews, 2018.

4.Rosenberg, S.A., et al., Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med, 1985. 313(23): p. 1485-92.

5.Gross, G., T. Waks, and Z. Eshhar, Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989. 86(24): p. 10024-8.

6.June, C.H., et al., CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science, 2018. 359(6382): p. 1361-1365.

7.Martinez Bedoya, D., V. Dutoit, and D. Migliorini, Allogeneic CAR T Cells: An Alternative to Overcome Challenges of CAR T Cell Therapy in Glioblastoma. Front Immunol, 2021. 12: p. 640082.

 


制版编辑 | Morgan


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