撰文 | 丁零

编辑 | Winner

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2021年11月12日，根据国家医保局消息，备受关注的价值120万的CAR-T抗癌疗法虽通过初步审查，但并未能进入谈判环节，由此引发了舆论的激烈讨论——有关天价，有关医保，也有关生命的价格。

2017年，全球第一款CAR-T成功上市，并拿出了激动人心的成绩单：无药可医的63位B细胞急性淋巴细胞白血病儿童患者接受Kymriah（一种CAR-T疗法）治疗后，三个月时间内总缓解率为83%。短短4年之后，中国迎头赶上，2021年已有两款CAR-T上市，包括复星凯特的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达）。

如今，CAR-T已被赋予“神药”光环，仿佛治疗癌症有了CAR-T这匹黑马，已所向披靡。一波又一波吹捧下，患者及家属将“最后的希望”押注在CAR-T上，面对难以承担的百万级标价，又眼巴巴指望CAR-T能顺利进入医保，只可惜事与愿违。

国家医保希望落空，那商业医保呢？以首个纳入CAR-T的城市普惠险长沙惠民保为例，患者接受CAR-T治疗后最高可报销50万元。而国家统计局数据显示，2020年，中国居民人均可支配收入为32189元。可见对大部分家庭来说，即使有商保，CAR-T疗法也很难负担。

张口就要120万，漫天要价还是价出有因？

事实上，CAR-T并不只是在中国才贵。全球首款CAR-T药物Kymriah上市后，首发定价为47.5万美元（折合人民币308万元）。伴随更多CAR-T进入市场，理论上竞争之下必有降价，然而CAR-T却不走寻常路，国外新晋CAR-T也还是在40万美元左右浮动，相当于250万人民币。

全球上市CAR-T疗法。ALL：急性淋巴细胞白血病；LBCL：大B细胞淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；MM：多发性骨髓瘤；DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤。

难道是这些“贪婪”的开发商秘密结盟，共同站稳高价？这个“指控”对药企来说，确实有点冤。至于冤在哪，得先聊聊CAR-T到底是何方神圣。

区别于传统药物，CAR-T是完全个人定制化的活细胞药品，其核心战斗力来自于患者自身的免疫细胞。简单来说，CAR-T技术先通过白细胞分离术收集患者T细胞，然后在体外对T细胞进行工程改造，也就是给T细胞安个“车头”（CAR, chimeric antigen receptor）。这“车头”可不简单，不但有自带导航仪精准护送T细胞抵达癌细胞活动地带，还有超大马力（共刺激信号，co-stimulatory signals，功能主要是增强CAR-T的活力）给T细胞摇旗助威，这样超级战士CAR-T就诞生了。

再超级的战士单枪匹马还是比不上团队作战更有胜算。因此，科学家们又捣鼓出了体外扩增的方法，一生二，二生四，这样CAR-T大部队就蓄势待发，一并派遣到患者体内进行抗癌行动。

不难想象，整个治疗过程异常复杂，从医院单采到回输，总共需要几百个步骤，光是质检程序都得经过100余道，相当于给每个患者配置了一条昂贵的高配版生产线。举个例子，比如一套细胞制备设备大概300万左右，而细胞培养周期在10-14天，也就是说，一台300万的仪器，一个月只能为两位患者服务。

CAR-T疗法示意图。图片来源：Cleveland Clinic。

撇开高昂研发成本不说，光每个患者走这么一套复杂的流程就不便宜。如果为了控制成本，操作不规范，偷工减料，这可是要命的操作，后果不堪设想。既然短期内降低成本并不容易，成本决定价格，可想而知价格也没有太多降低空间。

事实上，即使定价这么贵，从经济效益角度来讲，CAR-T疗法可能只是赔钱赚吆喝。价格因素限制了CAR-T的放量，Kymriah和Yescarta 2020年销售额都在5亿美元左右，要知道，2017年吉利德收购凯特时，可是一掷千金，花了119亿美金，当时凯特最重磅的产品就是同年获批的Yescarta。

国产CAR-T销售数据暂时未公布。对价格更为敏感的中国患者来说，百万级药能产生的市场和社会价值都非常有限。此外，国内企业CAR-T关键原材料和辅料目前还依赖国外进口。受限高额成本，企业想走以价换量这条路也走不通。因此，CAR-T解决可及性，是患者和企业共同面对的挑战。 

第67号病人

CAR-T疗法似乎一夜之间就取得了成功，但其从诞生到进入公众视野，历经了近30年。奋斗在CAR-T领域年岁最长的先锋便是史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）。

史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）。图片来源：NATIONAL CANCER INSTITUTE。

1940年，罗森伯格出生在一个犹太移民家庭。罗森伯格的父母历经险阻从波兰逃到了纽约，但其他亲戚并没有这么幸运，罗森伯格父亲九个兄弟姐妹中的六个，都在大屠杀中被杀害。“我在世界上看到了太多邪恶，所以很早就决定做帮助人而不是伤害人的事情”[1]，“当我5岁放弃牛仔梦时，我就知道我想成为一名医生，不仅是一名医生，还是一名医学研究人员。” 罗森伯格回忆道[2]。

1968 年的一天，驻院实习的罗森伯格遇到了一个极其罕见的病例：一个黑色素瘤患者在没有接受任何额外治疗的情况下，身体自发清除了黑色素瘤。虽然肿瘤自愈案例在历史上也有过记载，但眼见为实，罗森伯格深受触动。受到命运的指引，罗森伯格从此和肿瘤免疫结下了一生的缘分。

当时罗森伯格猜测，患者血液中有某种能够抵抗癌症的因子，刚好医院来了位同病相怜的患者，血型也和自发缓解病人相同，因此罗森伯格开始了第一次尝试：将自发缓解病人的血液输入到了新患者的体内。

然而奇迹并没有发生，接受输血的病人病情发展很快，不久便去世了。尽管没能获得成功，罗森伯格热情并没有消退，“有些东西开始在我心中燃烧，” 罗森伯格后来写道，“并且从未消失”[1]。

1976年，受到IL-2（IL-2是一种免疫细胞因子，可激发免疫细胞活性）刺激T细胞增殖的启发，罗森伯格开始了IL-2治疗癌症的尝试，迎来的却是一次次失败。更糟糕的是，IL-2的毒性很大，有些患者接受治疗后直接就送重症病房了。

失败66次后，1984年，罗森伯格遇到了改变彼此命运的第67号病人琳达·泰勒（Linda Taylor），一位患有黑色素瘤的海军军官。

史蒂文·罗森伯格和67号病人琳达·泰勒（上图1984年，下图2017年）。图片来源：National Cancer Institute。

泰勒成为被罗森伯格第一个成功治愈的病人。这次成功，对泰勒而言是重生，对罗森伯格来说，进一步坚定了他对肿瘤免疫疗法的信心，自此，罗森伯格以及IL-2疗法登上了各大新闻的头条。

紧接着的第二年（1985年），罗森伯格迎来了自己不折不扣的幸运年。当年7月，罗森伯格从美国总统里根的大肠中取出2英寸长的息肉，引发媒体关注[3]。12月，罗森伯格在《新英格兰医学杂志》发表了自己20年来IL-2免疫疗法的成果[4]。之后IL-2疗法在1992年成为首个获批的免疫疗法，甚至在几十年后的今天，IL-2地位仍然不容忽视，新一代IL-2疗法层出不穷，试图改进毒性等短板。

罗森伯格证实IL-2可通过刺激 T 细胞对付癌细胞后，又开始寻找能识别癌细胞的特殊T细胞，名为肿瘤浸润T细胞（Tumor Infiltrating T lymphocytes, TIL）。

同一时期，泽利格·埃沙尔（Zelig Eshha）发现T细胞受体（TCR, T cell receptor）结构和抗体有很多类似的地方，于是灵机一动，如果将TCR和抗体相似区域互换，是不是可以将抗体的抗原特异性转移到T细胞上？不得不感叹，生命体就好比运筹帷幄的设计师，留下了各种或明或暗的线索等待人类去破解。1989年，CAR雏形得以公布于世[5]，征途正式开启。有了CAR，下一步就是将它导入到T细胞，在这个过程中埃沙尔遇到了瓶颈。

泽利格·埃沙尔（Zelig Eshha）。图片来源：Weizmann Wonder Wander。

幸运的是，罗森伯格实验室的帕特里克·胡（Patrick Hwu）在研究TIL时，积累了给T细胞导入外部基因的经验，而罗森伯格也意识到，CAR会给肿瘤治疗带来颠覆性变化，于是在90年代初邀请埃沙尔作为访问学者来自己实验室进行研究和交流，双剑合璧，积极推进CAR-T在人体临床的应用。

当然，埃沙尔设计的CAR与现在的CAR大相径庭，并没有加入能给T细胞“打鸡血”的共刺激信号（CD28，4-1BB等），相当于将一批没有活力的T细胞送去了战场，因此临床疗效并没有很理想。之后CAR-T又经过了二代、三代的演化，才慢慢形成了今天所广泛使用的CAR。

三代CAR-T结构示意图。图片来源：[6]。

突破性技术的发展从来都不是一个人可以成就的神话。

20世纪90年代，在罗森伯格实验室所在街道的另一侧，海军医学研究所的卡尔·琼（Carl June）同样也在研究CAR-T。卡尔最早涉猎的领域是应付核辐射对人体造成的伤害，冷战结束后，军事需求不再那么重要，卡尔便将研究方向转移到HIV。

卡尔·琼（Carl June）。图片来源：Upenn Medicine。

2001年，在各种尝试后，卡尔的妻子未能逃离逃离卵巢癌的魔爪，卡尔化悲痛为力量，开始癌症药物开发的漫漫征途。之后的故事广为人知：2012年，卡尔团队通过CAR-T拯救了名为艾米莉·怀特黑德（Emily Whitehead）的女孩，之后又促成第一款CAR-T药物Kymriah成功上市。

高价之下路在何方？

回顾完CAR-T的发展史，展望未来，高成本这个棘手的问题到底能不能解决？这就不得不提到通用型CAR-T（Off-the-Shelf CAR-T），从字面翻译就是可以从“货架”上直接购买的药物。

现有CAR-T贵就贵在属于私人订制，无法实现大批量制备，此外，对危在旦夕的患者来说，必须和死神争分夺秒，而CAR-T疗法周期却很长，以Kymriah为例，整个过程需要大概22天，对于病危患者来说， 远药解不了近危。

针对CAR-T高价问题，当下流行方式是使用通用型CAR-T。通用型CAR-T是将健康供体的T细胞，通过基因编辑手段，比如CRISPR，TALEN等使其失去攻击宿主的能力，规避移植物抗宿主反应（GvHD），因此能通用所有病人的技术。和传统CAR-T比较，通用型大大简化了CAR-T细胞生产的周期和成本，还能达到大规模工业化生产以及标准化的质量控制，保证了不同批次产品之间质量的稳定均一。更妙的是，健康个体提供的T细胞和严重癌症患者的T细胞相比，战斗力更强。

通用型CAR-疗法示意图。图片来源：[7]。

那通用型CAR-T成绩如何？从2021年4月公布的数据来看，通用型CAR-T疗法ALLO-501治疗LBCL患者有50%的完全缓解率。横向比较，传统CAR-T Yescarta的完全缓解率是74%，奕凯达是58%。

遗憾的是，10月7日，ALLO-501的升级版本ALLO-501A遭遇了滑铁卢，一名接受治疗的患者出现了细胞染色体异常，随后美国FDA暂停其所有临床实验，这一决定引起通用型CAR-T治疗公司和基因编辑治疗公司的股价大跌。值得指出的是，基因编辑是否与染色体异常有关还不能盖棺定论，有待进一步检测。

当然，普通CAR-T毒副作用也不容忽视。毕竟CAR-T是活药物，刺激之下可进行指数级的扩增，而CAR-T在攻击癌细胞同时会释放细胞因子募集更多的免疫细胞。如果CAR-T细胞进攻过于迅速，就有可能引发致命的细胞因子释放风暴。因此，2021年9月18日，中国国家药监局药品审评中心发布了《嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则（征求意见稿）》，强调CAR-T可能导致细胞因子释放综合征等一系列不良反应。

好在目前来看，细胞因子释放风暴一般是可控的，医生可通过IL-6受体抗体和类固醇来缓解，第四代CAR-T也在探索不同安全策略进行毒性管理，比如出现严重毒性反应时，开启自杀开关（suicide switch），快速诱导CAR-T细胞灭亡。 

结语

首个接受CAR-T疗法的儿童艾米莉已痊愈9年，近日在网络上晒出了自己的新照片。

Emily Whitehead。图片来源：Emily Whitehead Foundation。

9年后，CAR-T高价问题仍悬而未决。迄今为止，获批的CAR-T局限在血液瘤，大部分患者可通过一线疗法，比如化疗、骨髓移植、靶向疗法等解决问题，只有一小部分才真正需要CAR-T。再往前发展，CAR-T、TIL、TCR-T等细胞疗法攻克实体瘤的临床如火如荼，一旦进入市场，也就意味着更多患者会依赖昂贵疗法求生存。

一款新药只有被大多数患者用上，才有它的社会和市场价值。因此降低成本成为新一代CAR-T最急迫的挑战。通用型CAR-T一马当先，其他各路门派也纷纷摩拳擦掌，比如Fusogen技术就旨在通过在人体内制造CAR-T，还有企业正尝试利用诱导多能干细胞（iPSC）作为T细胞的前体，节省费用。

值得庆幸的是，全球范围内已经有持续不断的资金注入到CAR-T领域，如果CAR-T在降低成本，以及拓展适应症上有所突破，市场的天花板就会有望打开。到那个时候，CAR-T才算是真正完成它作为药物的终极使命，为所需者所用，而不是小部分人的特权。 

参考文献： 

制版编辑 | Morgan