2021年诺贝尔生理学或医学奖获得者：
安东尼·亨特（ Anthony R. Hunter）
2021年诺贝尔生理学或医学奖获得者：
布莱恩·德鲁克尔（Brian J. Druker）
刚刚，2021年诺贝尔生理学或医学奖公布，获奖者为美国科学家安东尼·亨特（Anthony R. Hunter）和布莱恩·德鲁克尔（Brian J. Druker）。获奖理由：发现酪氨酸蛋白激酶信号通路
这两位科学家阐明了受体酪氨酸蛋白激酶的细胞信号通路（RTK）。这一重要通路是表皮生长因子、胰岛素、神经生长因子等重要细胞信号分子的受体，广泛参与细胞增殖、分化、衰老凋亡、营养能量代谢等众多重要的生命活动，与癌症、糖尿病、神经退行疾病等许多重要疾病密切相关。这一开创性研究工作深刻阐明了 RTK 信号通路的生物学功能与其调控机制，为研发肿瘤、糖尿病等疾病的特异性药物提供了基础。首个靶向抗癌药物格列卫（Gleevec）就是依据这一成果来研发，对白血病有明显治疗效果。 安东尼·亨特
（Anthony R. Hunter）
安东尼·亨特（Anthony R. Hunter） ，英裔美籍分子细胞生物学家，现为索尔克研究所和加州大学圣迭戈分校生物学教授。亨特1943年出生于英国。1965年在剑桥大学获得学士学位后，师从无细胞蛋白质合成系统先驱者之一 Asher Korner 进行哺乳动物蛋白质合成方向研究，并于1969年获得剑桥大学博士学位。毕业后，他曾在剑桥大学生物化学系工作三年。自1971年至1973年，安东尼·亨特在索尔克（Salk）研究所 Walter Eckhart 实验室进行博士后研究，主要方向为多瘤病毒（Polyomavirus）的DNA复制机制。上个世纪70年代后期，安东尼·亨特的研究重点转移到多瘤病毒感染的细胞的特异抗原的鉴定和功能。多瘤病毒感染宿主细胞后可使细胞转化为肿瘤细胞。该病毒感染动物后，可激起宿主免疫反应，使宿主产生针对特异性抗体。这种抗体针对的抗原就是肿瘤抗原（Tumor antigen），即T抗原。根据分子量大小，多瘤病毒T抗原可以被分为大型T抗原、中等T抗原和小型T抗原三种。在当时，大型和小型T抗原在细胞转化中的功能已经得到部分阐释，但中等T抗原的功能一直悬而未解。1979年，安东尼·亨特等人在《病毒学杂志》（Journal of Virology）发表文章称，RNA病毒劳氏肉瘤病毒的p60src蛋白具有磷酸化抗病毒血清球蛋白（抗体）重链的能力，并且对病毒诱导细胞转化起关键作用。这一发现让安东尼·亨特把目光投向T抗原的磷酸化活性上。安东尼·亨特团队迅速开展实验，并得到令人振奋的结果：多瘤T抗原存在磷酸化现象，这种现象必须依赖于中等抗原。在1979年5月底召开的第44届冷泉港论坛上，安东尼·亨特得知来伦敦帝国癌症研究基金会（Imperial Cancer Research Fund，ICRF）的麦克·福瑞德（Mike Fried）和哈佛医学院汤姆·本杰明（Tom Benjamin）两个研究小组也发现了多瘤病毒中等T抗原相关的激酶活性。麦克和汤姆早年也在索尔克研究所工作，从事多瘤病毒的研究。三个团队一致同意将文章投稿 Cell 杂志，希望背靠背发表。但投稿时，安东尼·亨特并没有做磷酸化位点检测，因为当时普遍接受的观点是蛋白磷酸化位点只有丝氨酸（S）和苏氨酸（T）。1979年6月13日，文章正式投稿给 Cell 杂志。在投稿前一天，安东尼·亨特开始着手确定中等T抗原的磷酸化位点。结果有些奇怪，因为在磷酸化的丝氨酸和苏氨酸之间多出一个点（下图）。重复几次实验后，安东尼·亨特观察到相同的现象。这使他不由的怀疑是不是存在酪氨酸磷酸化，因为酪氨酸是除丝氨酸和苏氨酸外唯一有羟基的氨基酸。在随后的三个月，安东尼·亨特与索尔克研究所的其他实验团队共同对这个意外的结果进行了鉴定，最终确定了酪氨酸磷酸化（Phosphotyrosine）现象。一种新的蛋白质修饰方式进入人们的视野。图1. 酪氨酸磷酸化现象的第一张图片（图片来源：参考文献1）
1979年9月21日，安东尼·亨特团队将文章进行了修改，并把论文的题目改为An Activity Phosphorylating Tyrosine in Polyoma T Antigen Immunoprecipitates，以强调酪氨酸磷酸化的发现。1979年12月，文章正式发表于 Cell 杂志 [2]。同期 Cell 还刊发了麦克·福瑞德和汤姆·本杰明团队的T抗原磷酸化的论文，但这两个小组没有对磷酸化位点进行检测 [3,4]。酪氨酸磷酸化的发现为细胞生物学研究开创了一片新的天地，也为寻找疾病药物提供了新的靶点。在表皮生长因子受体（EGFR胰岛素受体）信号通路中广泛存在酪氨酸磷酸化现象。图2. 胰岛素信号的负调控机制。（字母Y表示酪氨酸磷酸化）
布莱恩·德鲁克尔
（Brian J. Druker）
布莱恩·德鲁克尔（Brian J. Druker），1955年出生于美国明尼苏达，现为俄勒冈健康与科学大学教授。德鲁克尔的父亲是一名化学家，就职于3M公司，母亲是一名家庭主妇。1978年，德鲁克尔在加州大学圣地亚戈分校取得化学本科学位后继续研修医学，并于1981年获得医学博士（MD）学位。1981年至1984年，他在圣路易斯华盛顿大学医学院巴恩斯医院完成了内科实习和住院医师。1984-87年是哈佛医学院 Dana-Farber 癌症研究所的肿瘤内科学家。1993年加入俄勒冈健康与科学大学，现为该校血液内科与肿瘤医学部教授，奈特癌症研究所主任，白血病研究所的Jeld-Wen冠名研究主席。德鲁克尔是霍华德休斯医学研究所（HHMI）研究员，并于2003年成为美国国家医学研究院院士，2007年被选为国家科学院院士。2009年，他获得了拉斯科临床医学研究奖和德国迈恩堡癌症研究奖、Hope Funds 卓越临床研究奖，2018年则荣获唐奖。1990年，《科学》杂志刊登了1975年诺贝尔生理学或医学奖获得者、麻省理工学院教授戴维·巴尔的摩和加州大学洛杉矶分校教授欧文·维特的两篇文章，阐明了Bcr-Abl在肿瘤发生发展中的作用 [5,6]。Bcr-Abl是一种持续活化的酪氨酸激酶，影响众多的细胞信号通路，约95%慢性髓性白血病患者带有Bcr-Abl。因此，特异的、高效的Bcr-Abl激酶抑制剂将为治疗慢性髓性白血病带来新的希望。德鲁克尔主要从事癌症的精准医疗和靶向治疗，并在酪氨酸蛋白激酶与癌症研究方面取得了重要突破，发现了癌症常见BCR-ABL突变体的蛋白ALB激酶结构域突变，为研发针对格列卫抗性的慢性髓性白血病（CML）的抗癌药打下了坚实的临床基础。德鲁克尔的朋友，在瑞士 Ciba-Geigy 公司任职的尼克拉斯·林登（Nicholas Lydon，2009年拉斯科临床医学奖获得者），也在努力研发BCR-ABL激酶的抑制剂。1993年秋，尼克拉斯·林登为德鲁克尔邮寄了几种公司研发药物的 “边角料”。其中一种化合物叫STI571。1996年5月，德鲁克尔与尼克拉斯·林登联合团队在《自然·医学》杂志首次报道了酪氨酸激酶抑制剂STI571对CML病人癌细胞的生长抑制作用 [7]。值得一提的是，STI571对人体正常细胞没有毒副作用。后经过临床试验，STI571正式投放市场，商品名为格列卫。这是首个临床应用良好、治疗效果显著的慢性髓性白血病治疗药物，其本质是酪氨酸激酶抑制剂。安东尼·亨特首次发现了酪氨酸磷酸化现象，打开了研究疾病发生发展的新的一扇门；布莱恩·德鲁克尔则将酪氨酸蛋白激酶抑制剂作为药物应用到临床，让基础研究产生了应用价值。
参考资料
1. Tony Hunter and Walter Eckhart. The Discovery of Tyrosine Phosphorylation: It's All in the Buffer! Cell. S116. S35-S39 (2004).2. Walter Eckhart, Mary Anne Hutchinson, Tony Hunter. An activity phosphorylating tyrosine in polyoma T antigen immunoprecipitates. Cell, 18 (4), 925-933 (1979). DOI:https://doi.org/10.1016/0092-8674(79)90205-83. Alan E. Smith, Ros Smith, Beverly Griffin, Mike Fried. Protein kinase activity associated with polyoma virus middle T antigen in vitro. Cell, 18 (4), 915-924 (1979). DOI:https://doi.org/10.1016/0092-8674(79)90204-64. B.S. Schaffhausen, T.L. Benjamin. Phosphorylation of polyoma T antigens. Cell, 18 (4), 935-946 (1979). DOI:https://doi.org/10.1016/0092-8674(79)90206-X5. Daley, G.Q., Van Etten, R.A. & Baltimore, D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science. 247, 824–830 (1990).6. Lugo, T.G., Pendergast, A.M., Muller, A.J. & Witte, O.N. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products. Science. 247, 1079–1082 (1990).7. Brian J. Druker, Shu Tamura, Elisabeth Buchdunger, Sayuri Ohno, Gerald M. Segal, Shane Fanning, Jürg Zimmermann & Nicholas B. Lydon. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr–Abl positive cells. Nature Medicine. 2, 561–566(1996)
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