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生理医学7 所罗门·斯奈德：82岁美国科学家斯奈德获诺奖

2020/10/04
导读
北京时间10月5日下午5点30分，2020年诺贝尔生理学或医学奖公布，81岁的美国约翰·霍普金斯大学教授所罗门·斯奈德（Solomon H. Snyder）获奖。 制版编辑 | 卢卡斯

2020年诺贝尔生理学或医学奖获得者：
所罗门·斯奈德 （Solomon H. Snyder）
 


北京时间10月5日下午5点30分，2020年诺贝尔生理学或医学奖公布，81岁的美国约翰·霍普金斯大学教授所罗门·斯奈德（Solomon H. Snyder）获奖。

获奖理由：直接证明了在神经系统中存在鸦片肽的受体分子及内源活性鸦片肽，开启了药物受体这一新的研究领域。



撰文 | 井   淼（北京脑科学与类脑研究中心青年学者）
 
●        　●        　●

索罗门·斯奈德，1938年12月出生于华盛顿，在乔治城大学完成了本科学业，并从乔治城大学医学院获得了博士学位。在美国国立卫生研究院（NIH）深造后，他在约翰霍普金斯大学完成了绝大部分研究，并于1966年成为约翰霍普金斯大学的教员。索罗门在神经递质受体的发现以及多种精神类药物的作用机理方面做出了奠基性的工作，其中关于鸦片肽（opioid）受体的研究工作曾于1978年荣获拉斯克奖的基础医学研究奖项。
 
像大多数青春期的男孩一样，索罗门对于科学研究并没有太多的兴趣，他钟爱音乐且弹得一手好吉他，还热衷于研读思考心理和情感相关的哲学问题。他曾对其他人说过，“如果可以从事一个闪闪发光的职业，比如吉他演奏者或者是哲学问题的思考者，为什么要费心思去做一个枯燥的科学家呢?”
 
然而，也许对全人类来讲是幸运的，最终索罗门还是选择了在乔治城大学攻读精神科药学专业，他的理由也很简单，“精神病的研究和哲学挺像的”。
 
索罗门在大学毕业后，在美国国立卫生研究所（NIH）Julius Axelrod 实验室找到了人生第一份工作，后者刚刚在神经递质去甲肾上腺素的调控和功能研究方面取得了突破性的进展 [1,2]。“这些神经递质看上去就像人体内的精神类药物一样，还挺有趣的。”
 
索罗门在Axelrod实验室开始探索五羟色胺等神经递质如何被神经元的活性调控来进行释放 [3]。在这里，索罗门系统地接受了神经突触传递领域的知识，这为他未来研究神经递质和药物的受体奠定了基础。
 
在约翰霍普金斯大学开启自己的独立研究课题组后，索罗门面临着和大多数青年学者一样的头疼问题：如何寻找自己独特的研究方向呢？
 
与常人不同的是，索罗门本人对政治和哲学有着长期的关注和思考，他敏锐地发现，美国总理尼克松对于海洛因发动的 “毒品战争” 是推动国家支持研究精神类药物的绝佳契机。
 
由于之前在突触传递领域的积累，斯奈德思考到，假设海洛因等毒品能够对动物体，尤其是神经系统产生如此大的影响，它们很可能改变了神经元之间的信息传递，进而改变了神经系统整体的功能连接索罗门在之后回忆道，“如果你要研究神经传递，没有什么比受体更值得研究了”。因此，索罗门将寻找精神类药物，如鸦片肽的内源受体作为自己的主攻方向。
 
然而，在当时除了乙酰胆碱受体的分子鉴定取得了初步的进展外 [4]（得力于电鳗的发电器官中有大量的乙酰胆碱受体），其他任何神经递质均为找到内源的受体分子。困难显而易见，寻找存在于神经突触的微量受体相比于大脑复杂的组成来讲，真可以用大海捞针来形容了。
 
索罗门探究鸦片肽受体主要采取了药物化学和生化的结合方法。在鸦片肽等作为药物被常规使用、或以毒品形式被滥用的20世纪60年代，Sankyo公司通过对鸦片肽化学衍生物的筛选，成功获得了一类名为Naloxone 的鸦片肽拮抗剂 [5]，可用于治疗过度服用鸦片类药物引发的一系列副作用。由于该分子和鸦片肽的化学结构相似性，索罗门推测Naloxone很可能通过阻断鸦片肽内源受体来实现其拮抗作用。
 
基于此，索罗门与学生帕特设计了精巧的实验，先将不同的生物组分，如大脑、肠等组织匀浆与鸦片肽孵育，再利用同位素标记的Naloxone处理，进而比较鸦片肽对于Naloxone对生物组织的竞争结合能力强弱6。
 
实验表明，鸦片肽如吗啡等均可以竞争性降低Naloxone对生物组织的结合，且其竞争能力（表现为竞争一半Naloxone结合所需的浓度值，即Ec50值）与其发挥药理作用的浓度值类似。加入五羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质不能竞争影响Naloxone与生物组织的结合，表明该结合特异性发生于鸦片肽类物质。
 
利用该体系，索罗门等人对于可结合鸦片肽的生物组织也进行了探究，发现大脑，尤其是纹状体等处结合鸦片肽的能力最强，而从亚细胞结构层面上含有细胞膜的组分结合能力最强，这暗示着鸦片肽的受体很可能为集中分布于大脑纹状体处的一类膜受体。
 
鸦片类药物对于大脑产生如此强的影响，且存在一类特定的内源受体表达与特定脑区来感受鸦片类药物。那么接下来的重要问题是，是否存在生物体内源的鸦片类分子呢？
 
几乎在同一时间，索罗门及J.Hughes等科学家通过在生物体脑内的多肽提纯技术，成功鉴定出一类新的名为Enkaphalin的多肽分子，并证明其具有类似鸦片类药物的生物学活性 [7-9]。索罗门等通过已搭建的药理学体系，发现Enkaphalin具有和鸦片肽受体类似的脑内分布，且含有突触前膜的亚细胞组分具有最高的Enkaphalin活性，暗示着Enkaphalin可能为突触释放的内源神经递质 [7]。
 
索罗门等人首次通过生物化学的方法，直接证明了在神经系统中存在鸦片肽的受体分子及内源活性鸦片肽。更重要的是，索罗门等人的工作开辟了一个全新的研究领域，即药物受体的研究，使得人们可以从分子层面去探究重要的药物是否存在内源特异性受体，从而为解析药物的功能和探究生物体内源的调控机理打开了一扇大门。
 
在探索内源鸦片肽受体大获成功后，索罗门形容自己打开了潘多拉的魔盒，“那让我们就继续寻找其他重要受体吧，也许能够最终解析神经递质在突触调控中的秘密”。
 
采用类似方法，索罗门研究团队成功解析了一系列重要分子的内源受体，包括神经生长因子受体、血管紧张素受体、组胺受体等 [10-12]。除了受体的分子鉴定外，索罗门在新的神经递质的探索方面也有浓厚兴趣。其首次发现一氧化氮NO可作为神经递质调控包括突触传递在内的多种生理过程 [13]，还报道了多种D型氨基酸，如D-丝氨酸等作为神经递质调控神经元的谷氨酸信息传递，进而影响学习记忆等生理过程[14]。
 
除了作为一名杰出的科学家外，索罗门本人在工业界也享有盛名。在20世纪80年代，索罗门通过实验室已成功开发的神经递质受体鉴定的方法，推动多家药厂，如Nova等进行药物分子的受体找寻工作。除此之外，索罗门于1980年在约翰霍普金斯大学成立神经生物学系，并担任系主任长达26年之久。约翰霍普金斯大学的神经生物学系也因索罗门的杰出贡献常年位居美国神经生物学系前五名。在2006年斯奈德卸任系主任后，该系改名为索罗门·斯奈德神经生物学系，以致敬索罗门做出的贡献。 

 参考资料

1.AXELROD, J. O-Methylation of Epinephrine and Other Catechols in vitro and in vivo. Science 126, 400-401 (1957).
2.Hertting, G., Axelrod, J., Kopin, I.J. & Whitby, L.G. Lack of Uptake of Catecholamines after Chronic Denervation of Sympathetic Nerves. Nature 189, 66-66 (1961).
3.Snyder, S.H., Zweig, M., Axelrod, J. & Fischer, J.E. CONTROL OF THE CIRCADIAN RHYTHM IN SEROTONIN CONTENT OF THE RAT PINEAL GLAND. Proc Natl Acad Sci U S A 53, 301-305 (1965).
4.Ehrenpreis, S. Interaction of curare and related substances with acetylcholine receptor-like protein. Science 129, 1613-1614 (1959).
5.Lewenstein, M.J. Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine. US patent 3493657 (1970-2-3).
6.Pert, C.B. & Snyder, S.H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. Science 179, 1011-1014 (1973).
7.Simantov, R., Snowman, A.M. & Snyder, S.H. A morphine-like factor 'enkephalin' in rat brain: subcellular localization. Brain Res 107, 650-657 (1976).
8.Hughes, J. et al. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. Nature 258, 577-579 (1975).
9.Simantov, R. & Snyder, S.H. Morphine-like peptides in mammalian brain: isolation, structure elucidation, and interactions with the opiate receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 73, 2515-2519 (1976).
10.Snyder, S.H. & Bennett, J.P., Jr. Neurotransmitter receptors in the brain: biochemical identification. Annual review of physiology 38, 153-175 (1976).
11.Uhl, G.R., Kuhar, M.J. & Snyder, S.H. Neurotensin: immunohistochemical localization in rat central nervous system. Proc Natl Acad Sci U S A 74, 4059-4063 (1977).
12.Tran, V.T., Chang, R.S. & Snyder, S.H. Histamine H1 receptors identified in mammalian brain membranes with [3H]mepyramine. Proc Natl Acad Sci U S A 75, 6290-6294 (1978).
13.Lowenstein, C.J. & Snyder, S.H. Nitric oxide, a novel biologic messenger. Cell 70, 705-707 (1992).
14.Mothet, J.P. et al. D-serine is an endogenous ligand for the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 4926-4931 (2000).

 制版编辑 | 卢卡斯





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