生理医学1 James P. Allison等：肿瘤免疫治疗获2019诺贝尔生理学或医学奖-资讯-知识分子

生理医学1 James P. Allison等：肿瘤免疫治疗获2019诺贝尔生理学或医学奖

2020/09/23

导读

2019诺贝尔生理学或医学奖得主詹姆斯·P·艾利森杰弗里·布鲁斯通克雷格·B·汤普森

2019年诺贝尔生理学或医学奖得主James P. Allison，Jeffrey Bluestone和Craig B. Thompson

撰文 | 王贝宁

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北京时间10月7日下午5点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，获得者有三位，他们分别是詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison），杰弗里·布鲁斯通（Jeffrey Bluestone）和克雷格·B·汤普森（Craig B. Thompson）。

获奖理由：证实 CTLA-4 分子的免疫抑制作用，将其应用于肿瘤治疗，开创了肿瘤免疫治疗的先河。

三位证实 CTLA-4 分子免疫抑制作用的科学家中，詹姆斯·P·艾利森更是另辟蹊径，从关注肿瘤本身转向关注被肿瘤抑制的免疫系统。他通过使用抗 CTLA-4 抗体，重新激活免疫系统，重启免疫细胞的肿瘤杀伤作用，为肿瘤治疗提供了新思路。

2019诺贝尔生理学或医学奖得主

詹姆斯·P·艾利森

艾利森在德克萨斯大学奥斯汀分校，于1969年和1973年，分别获得微生物学学士和生物学博士学位。1974至1977年间，艾莉森在斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）完成博士后工作。2015年，他因 “发现并发展了一种单克隆抗体疗法，促进免疫系统对抗癌症”获得拉斯克临床医学奖。

杰弗里·布鲁斯通

布鲁斯通在罗格斯大学于1974年和1977年分别获得生物学学士和微生物学博士学位。之后，他于1980年在康奈尔医学研究生院获得免疫学博士学位，师从Carlos Lopez 教授。布鲁斯通还是美国人文与科学院、美国国家医学院院士。

克雷格·B·汤普森

1977年，汤普森在达特茅斯学院获得学士学位，并随后在宾夕法尼亚大学医学院学习医学。医学院毕业后，他分别在哈佛大学医学院和华盛顿大学福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Institute, University of Washington）完成了内科学和医学肿瘤学的临床训练。

2010年11月，汤普森开始担任纪念斯隆-凯特琳癌症中心总裁兼首席执行官。

获奖传奇

T细胞是人体内一种免疫细胞，它不仅能够帮助我们抵御外来各种病原体（如细菌、病毒、真菌、寄生虫）的侵扰，还是体内的 “免疫监视员”，能够及时发现并清除体内的异常细胞（如癌变的细胞），将某些疾病（如恶性肿瘤）扼杀在摇篮中。

恶性肿瘤患者体内T细胞的功能往往被抑制的，使肿瘤能够发展、扩散。T细胞能够发现异常信号，是因为它表面一种名为 CD28 的分子。该分子能与异常细胞表面的分子进行识别并结合，从而启动细胞内一系列反应，激活T细胞的免疫 “杀伤” 功能。在证实 CD28 分子在免疫激活中的重要作用之后，科学家们又发现，被激活的T细胞表面还有一个与 CD28 结构十分相似的蛋白——细胞毒T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）。 “结构决定性质”，CTLA-4 的作用是不是也和 CD28 类似呢？

20世纪90年代，总结前人的研究后，詹姆斯·P·艾利森意识到，恰恰与它的兄弟CD28 相反，CTLA-4 可能起着免疫抑制的作用。同期，杰弗里·布鲁斯通与克雷格·B·汤普森组成的合作团队也想到了这一点。

1994年和1995年，布鲁斯通和艾利森各自通过研究，阐述了 CTLA-4 能够抑制T细胞活化。同年，华裔科学家麦德华（Tak Wah Mak）和美国免疫学家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分别在小鼠中敲除 CTLA-4 基因，发现小鼠在出生几周后，就因T细胞在多个器官广泛浸润活化而产生的 “免疫风暴” 而死亡，从而更加证实了布鲁斯通和艾利森的发现。

此前，恶性肿瘤的治疗主要集中在手术切除和通过药物、放射线杀死肿瘤细胞上，而麦德华和夏普的实验为艾利森提供了新的灵感：如果抑制 CTLA-4 的免疫抑制信号，也许就能重新活化T细胞，重启T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

于是，艾利森和实验室的博士后戴纳·利奇（Dana Leach）设计出抗 CTLA-4 分子的抗体，将其注射入患有肿瘤的小鼠体内，期待其能与 CTLA-4 分子结合， “关闭” CTLA-4 的免疫抑制功能。

结果不出所料：小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤了。此外，由于免疫系统具有 “免疫记忆” 功能，注射了抗 CTLA-4 抗体的小鼠拥有了对肿瘤的记忆：即使2个月后再向小鼠体内注射肿瘤细胞，免疫系统也能对其产生攻击。看来，通过激活免疫系统来治疗肿瘤的新思路是可以行得通的！

备受鼓舞的艾利森迫不及待地想在真正的肿瘤患者身上使用这种治疗。经过2年多的努力游说，终于有一家生物技术公司 Medarex 接受了免疫疗法——这一在当时看来非常超前的理念。2000年，Medarex 公司按照艾利森的方法，制造出了能在人体使用的 CTLA-4 单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab）。

2010年，伊匹单抗的第一个III期临床试验结果公布：与传统疗法相比，伊匹单抗能将晚期黑色素瘤（metastatic melanoma）的存活时间从6.4个月延长到10个月（P<0.001）。要知道，在此之前50%的患者在确诊后不到一年内就会死于这一恶性度极高的肿瘤。。2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。继伊匹单抗之后，越来越多的免疫疗法，如抗PD-1抗体陆续出现，治疗范围也从黑色素瘤扩展到了其他多种肿瘤，由艾利森开启并发展的肿瘤免疫疗法方兴未艾。