图15. 基因泰克馆。建筑上方雕刻的“UCSF”和 “GENENTECH HALL”字样隐约可见。这是2012年我到UCSF开会时用手机随手拍的一张照片，当时还不知道基因泰克馆背后的故事。
生长激素是历史上第一个由生物技术公司独立开发、申报并销售的生物药。本文讲述了美国基因泰克公司开发这个蛋白药的艰难历程：不利的政策环境、内部资源的分散、白热化的竞争、令人啼笑皆非的一期临床试验、FDA的拖延、无休无止的专利官司……跌跌撞撞、起起伏伏，一个项目的成败和第一家生物技术公司的命运紧紧地捆绑在一起。基因泰克披荆斩棘，终于使产品获批上市，在科学和商业上取得双重成功，成长为独立的整合型制药企业。然而，基因泰克的生长激素产品虽然比诺和诺德的产品早10年进入美国市场，但诺和诺德后来居上，用完全不同的创新方式在商战中获胜。基因泰克又是如何面对这一新的挑战？跨越四十多年的传奇历史由金淘沙拣娓娓叙来，其中既有科研的艰辛和快乐，又有法庭上的刀光剑影。全文共三万字，分五次连载。参考资料将在最后一期文末列出。
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生物技术公司在早期都要先把第一个“孩子”卖给大的制药公司，以换得资金来支持老二、老三的成长。而“孩子”的买卖双方也往往形成错综复杂、先爱后恨的关系。安进和强生是这样，基因泰克和礼来更是这样。在基因泰克把胰岛素项目转让给礼来的时候，为了便于礼来生产该蛋白药，他们把转染了胰岛素表达质粒的大肠杆菌菌株也转给了礼来。但在双方的合同中，明确规定该表达质粒和质粒中的Tryp启动子系统只能用于胰岛素项目，不能用于其它产品。然而，没过多久，礼来的科研人员把生长激素基因放到了Tryp启动子后，开始尝试表达生长激素。他们一开始就想要表达不带蛋氨酸的版本。为此，他们设计了一个多出两个氨基酸（第一个是蛋氨酸）的生长激素，在蛋白表达后，他们又用酶把多出的两个氨基酸切掉，这样就得到了生长激素的天然版本。在1985年基因泰克的生长激素Protropin得到FDA批准后，礼来的生长激素Humatrope 于1987年也获得了FDA的放行。其获批适应症也是生长激素缺陷型（GHD）的、生长迟缓的儿童。但 Humatrope 是没有首位蛋氨酸的天然生长激素。和 Protropin 一样，礼来的 Humatrope 也获得了孤儿药认证。由于其孤儿药认证，礼来独占了去蛋氨酸版本治疗 GHD 儿童的7年市场营销权。在这7年里，基因泰克在同一适应症上无法再申报自己的无蛋氨酸生长激素 Nutropin。气馁之后，基因泰克另辟蹊径，开展了 Nutropin 在别的适应症的临床试验。1993年11月，Nutropin 首次获得FDA批准，用来治疗由慢性肾功能不全导致生长迟缓（CRI）的儿童，并在该适应症上锁定孤儿药认证。1994年3月，7年之限刚过，Nutropin 才得到治疗GHD儿童的市场许可。在Humatrope获得FDA批准的同一天， 礼来在其总部所在地印第安纳波利斯的联邦法院上交一纸诉案，要求判基因泰克的生长激素专利无效。同时，礼来也在英国、法国、德国等国家诉讼基因泰克，目的是在全世界范围内使基因泰克的专利失效。基因泰克予以反击，控告礼来违反合约，在生长激素项目上使用Tryp启动子和质粒。双方在专利局、联邦法院和国外法院上拳脚相见，断断续续厮打了几年也没有了断。无限拉长的法律纠纷对基因泰克极其不利——他们当时毕竟还是小公司，资源有限。在相当长的一段时间内，基因泰克和礼来之间的互动在外界看来有些怪异：礼来一方面每年在胰岛素项目上按时付给基因泰克一大笔销售提成，另一方面又在法庭上试图夺走基因泰克的生长激素项目。等到7年快到期了，罗氏成为基因泰克的主要股东（1990）之后，礼来主动和基因泰克说，咱们和解吧! 于是他们开始谈判，双方于1995年化干戈为玉帛。礼来为此支付了1.45亿美元给基因泰克。纵观生物医药行业的历史，我们会发现，各种专利纠纷和诉讼比比皆是。打官司的费用占了每个公司运营成本的很大比例。人在江湖，身不由己。大大小小的公司，有时打官司是无奈，被迫接招，有时则是出于战略考虑，以官司换时间。而时间就是金钱。
与加州大学（UC）的纠纷——关于午夜劫案的第二次和解与礼来的官司刚刚结束，基因泰克很快又陷入了与加州大学的专利纠纷中。因为礼来的推波助澜，UC也上交了一纸状纸，控告基因泰克侵犯了UC的生长激素专利。（历史经常是惊人地相似。20年后，诺华制药于2015年也鼓动Dana-Farber研究所对小野制药提起诉讼，要求将Gordon Freeman和Clive Wood列为PD-1专利的共同发明人。）后来UC不满意礼来拒绝支付胰岛素的销售提成给UC，也反过来状告礼来。基因泰克、礼来、和UC成三国鼎立的局面，在法庭上捉对儿厮杀。在基因泰克和UC的法律纠纷中，1978年的那场午夜劫案又被重新提起，甚至成为全案的焦点。UC在生长激素表达上有两个专利，一个覆盖从第24个氨基酸开始的部分hGH蛋白，另一个覆盖全长hGH，其申请于1978年4月递交。两个专利的发明人都是 Howard Goodman, John Shine（1978年时Goodman的另一名博士后）和Peter Seeburg。基因泰克也有在大肠杆菌中表达hGH这一技术的专利，其申请于1979年7月5日（基因泰克开新闻发布会宣布成功表达hGH的前一周）递交。虽然申请地晚，基因泰克反而更早地获得了批准——基因泰克专利于1982年8月获批，而UC的专利于1982年12月才获批。基因泰克在反击时指出他们并没有违反UC的生长激素专利，因为UC专利中给出的生长激素的氨基酸序列是错误的。基因泰克专利覆盖的生长激素拥有正确的氨基酸序列，并不是UC专利保护的生长激素（错误版本）。UC赶紧和美国专利局交涉，说当时递交申请时出现了笔误，要求修改。专利局同意了。这场专利诉讼的一个核心问题就是，基因泰克在克隆自己的生长激素时，有没有使用那场午夜劫案中Seeburg带出的编码氨基酸24-191的hGH cDNA。历史到了这里有些模糊。问题的答案到今天还扑朔迷离。在Goeddel用cDNA技术克隆完生长激素的后段DNA时，他把那段DNA和合成的hGH基因前段移交到Seeburg的手里，让他完成最后一步——把两段DNA用酶切一下，连成一个完整的基因，再将其插到质粒中。所以在本案中最重要的一个证人就是Seeburg。在1999年，Seeburg已离开了基因泰克，回到了德国，担任马克斯·普朗克医学研究所的代理主任。在几次庭外出证时，Seeburg都声明他连上的后段cDNA是基因泰克团队克隆出来的。但到了正式出庭那天，事情却出现了大反转。在法官和９个陪审员面前，Seeburg完全改口，宣称后段cDNA是他从UCSF带出来的那段，是自己在做实验时临时换的。基因泰克的前同事们先是震惊，后是愤慨。Dennis Kleid 和 Tom Kiley 后来猜测 Seeburg 突然改口的原因，是因为他受了代表UC的律师私下的蛊惑。他可能被许诺，如果UC打赢了这场官司，赢得了一大笔赔偿，那Seeburg作为UC那个专利的发明人之一，他将分得最多10%的赔金。这样他可以获得财务自由，终生无忧。当然这只是猜测。事实的真相只有Seeburg自己知道。但基因泰克并没有输掉这场官司。9个陪审员里有一位坚决不同意基因泰克的侵权，导致了整个案子的流审（mistrial）。接下来基因泰克和UC要重新打官司。但基因泰克出于种种考虑，不想拖延下去。双方于1999年和解，基因泰克赔偿UC 1.5亿美元，并答应再出资5千万美元，用来承担UCSF在 Mission Bay 的新校园区建一个生物科技大楼的部分资金。1978年末的那场午夜劫案至此才彻底了结。这个耗资1.6亿美元、高5层、使用面积为4万多平方米的实验大楼于2002年建成，被命名为基因泰克馆（Genentech Hall）。基因泰克馆从外到内都显得富丽堂皇，典雅大气，成为新校园里的核心地标。在基因泰克馆的实验室、动物房里每天忙忙碌碌的科研人员，不知道未来又有多少会成为新一代生物技术公司的创始人。2003年，已离开基因泰克的Ullrich来到基因泰克馆的大礼堂做学术报告。他的开场词是，如果没有那场午夜劫案，也就没有这个建筑，他今天也不会站在这里做报告。冥冥中仿佛一切都有定数。个人、公司、科学、工业界的命运诡异地交织在一起，永久地成为生物医学传奇史中的一部分。
历史告诉我们，两个公司从合作走向交恶并不罕见。这是因为，公司并不是一个稳定的个体。在面目模糊的公司背后是形形色色的人，而即使在过去，人的流动性放在几十年的时间尺度上也是相当大的。一朝天子一朝臣，万里江山万里尘。公司的策略总是在改变，公司有可能被并购，以前相处融洽的关键合作人员会退休或离开公司，新的VP上任……基因泰克和Kabi的合作就是这样一个例子。基因泰克把生长激素项目在美国之外的权益转给Kabi时，他们把分泌型生长激素的生产方法也传给了Kabi。孤儿药的限制只在美国有效。因此，Kabi 从1988年开始在欧洲销售用基因泰克方法生产的去蛋氨酸生长激素—— Genotropin。白云苍狗，时移世换。1990年，Kabi与另一家瑞典公司 Pharmacia 合并。1992年，当年极力促成Kabi-基因泰克合作的Kabi研发总监Aberg病逝。1995年 Pharmacia 又和美国的 Upjohn 合并。2000年，基因泰克和Kabi为期20年的合约到期。Pharmacia 突然和基因泰克打起了官司，向国际商会（ICC）提出仲裁请求。主要原因是他们对过去合约里的一句话有了新的诠释。合约中规定，基因泰克将为Kabi提供生长激素表达质粒和菌株。Kabi只能用该菌株生产生长激素，不受基因泰克专利限制，为期20年。“20年到期后，该菌株归Kabi拥有。” 而 Pharmacia 对这句话的理解是，这种拥有权具有排他性。2000年以后，这种表达生长激素的菌株归 Kabi / Pharmacia 独家拥有，基因泰克应该立刻停止使用它，并将所有存货“归还”给 Pharmacia。这一官司来得没头没脑，让基因泰克很抓狂。用 Tom Kiley 的话来说，Pharmacia 的要求就好比他们“从车行买了一辆雪佛兰车后，根据他们理解的购买合同的字面意义，要求车行立刻把库存的所有雪佛兰车一股脑儿地白送给他们。”Pharmacia 提出的另一个争论点是，八十年代初的时候到底谁是老师，谁是学生。基因泰克当时把去蛋氨酸生长激素的全套生产技术转给了Kabi。但按着 Pharmacia 的说法，这套技术是基因泰克在Kabi专家的辅导下学会的。因此基因泰克应该退还过去十几年中得到的 Genotropin 在美国境外的销售提成。2002年2月、8月，国际商会先后做出一系列对基因泰克有利的裁决，驳回了 Pharmacia 的所有诉求。2003年，Pharmacia 被辉瑞并购。辉瑞的 Genotropin 成为 Nutropin 在美国市场的主要竞争产品之一。
从生长激素项目立项时起，Swanson 就计划一旦上市，基因泰克将在美国独立销售hGH产品。这是他们成为一个全面整合的制药公司的必经之路。作为一个成长阶段的生物技术企业，基因泰克无法独立完成胰岛素产品的生产和销售。而属于小众产品的生长激素则可以是他们迈向医药市场的滩头堡。开生长激素的医生大多数是儿科内分泌专家，集中在医院里。基因泰克只需要50名销售代表就可以覆盖全美国。基因泰克从80年代初就开始布局，从礼来挖来了 Bill Young 专门负责生长激素的GMP生产，并建立了营销和市场团队。到1985年10月Protropin获批时，公司的销售代表已经接受了两年的培训（当然，这里也有一些无奈。基因泰克没有预料到Protropin的获批之路是如此漫长）。于是在20世纪80年代后期经常在儿科诊所出现这样有趣的一幕。一个西装革履的年轻人正襟危坐在给儿童准备的小椅子上，在其他小朋友好奇的目光中耐心地等待着医生的召见。他就是基因泰克的一名销售代表。等进了医生的办公室，他会和医生一起讨论最新的生长激素数据，并比较各个儿童的生长曲线。销售代表们很乐意推销生长激素。除了宣传 Protropin 外，基因泰克的销售代表还要帮助教育家长，帮助他们获得保险支付。每个矮个儿的孩子背后都有焦灼的一家人。生长激素给他们带来了希望。给孩子启动治疗是一家人最重要的投资决定之一。看到自己的孩子在经过几年治疗之后终于升至正常身高，家长的感激之情溢于言表。这也往往是销售代表们最开心的时刻。在上市头几年，生长激素的销售就远超预测。到了90年代初，其年销售额已超过2亿美元。其中一个重要原因是“弹性市场”现象。以前市场上只有捐献生长激素，供不应求、有价无市。仅有的生长激素先可着最严重的患者用。儿科医生看到不严重或可治可不治的患者，一般不会开这个药。一旦重组生长激素上市，供药源源不断，医生不再有限制，能开处方药的儿童都开了。很多时候，儿童家长会主动找到医生，要求开生长激素。
一名儿童的hGH治疗，一般要持续到13至16岁。与此同时，更多的新的儿童患者也开始接受hGH治疗。就像滚雪球一样，hGH产品销售逐年上涨。同时hGH产品的标签外使用（off-label use）也越来越多。尽管不在FDA 批准的适应症范围内，很多身材矮小但生长激素分泌正常的儿童也被要求开hGH药。Protropin 价格不菲，一年的费用约2万美元，几年下来累积的费用将近20万美元。围绕 Protropin 的财务负担和标签外使用一直争议不断。到了1994年，基因泰克的两种生长激素产品 Protropin（有蛋氨酸）和Nutropin （无蛋氨酸）在美国的年销售总额达到2.25亿美元，相当于礼来的 Humatrope 的全球销售额，占生长激素缺陷型儿童美国市场的66%份额。除了生长激素缺陷型（GHD）儿童，基因泰克又继续将hGH扩展到新的适应症：
1993年Nutropin获得FDA批准，用于治疗由慢性肾功能不全（CRI）导致生长迟缓的儿童，并在这一适应症上锁定了孤儿药认证。这一病症全美每年约有3千例。受CRI影响的儿童也许并没有生长激素异常，但通过临床试验证明补充hGH可以帮助他们增高。
1996年12月，Nutropin又扩展到由特纳综合症（Turner Syndrome, 或TS）引起的身材矮小。特纳综合症只影响女性。患者的每个细胞里只有一条正常的X染色体，另一条缺失或失去功能。它的发生率约为每2500个出生的女婴中出现一例。TS患者最明显的特征是个子矮，长大后比同龄人平均矮20厘米。TS女孩可以表达GH，但分泌不足。
1997年12月，Nutropin再下一城，获批治疗hGH缺陷型成人。对于成人GHD患者，GH治疗不能增高，但可以增加肌肉，减少脂肪，帮助维持正常血糖和血脂水平。
2005年6月，基因泰克又为Nutropin和Nutropin AQ（注射液）申请到了新的适应症：特发性身材矮小 (ISS)。一名儿童，不管有没有hGH缺陷， 只要个矮（比标准平均身高低两个标准偏差），都可以归入此类。
到2005年，基因泰克的hGH在美国拿到5个适应症，超过任何一个竞争产品。这些新的适应症与生长激素缺陷型儿童要求的剂量有很大不同。生长激素缺陷型需要补充的生长激素峰值在生理浓度附近，每次给药0.03毫克/每千克体重。而其它适应症则需要药理浓度，给药剂量为0.07毫克/每千克体重。也就是说，其它适应症的每个儿童的用药剂量是每个GHD儿童的2-3倍。成人GHD有效剂量略低于儿童GHD ，但因为成人体重大，用药量成倍增加。基因泰克也尝试在药的剂型上创新。Nutropin 是冻干剂，在注射前需要加无菌水溶解，使用不是很方便。1995年12月，基因泰克的生长激素注射液 Nutropin AQ获批。患者注射前提前从冰箱里拿出注射装置稍等一会儿即可使用。从冻干剂跨越到注射液说起来容易，但做起来需要几年的科研工作。蛋白在冻干剂状态最稳定，一旦在溶液里就容易发生各种降解反应。要想让蛋白注射液在冰箱里18个月保持稳定，科研人员需要研究该蛋白的降解特性，开发出更多的杂质分析手段，试验不同的溶液辅料。与另一家生物技术公司 Alkermes 合作，基因泰克从1995年起开始开发微球缓释型 hGH—— Nutropin Depot， 一次注射可以管半个月或一个月的长效型。Nutropin Depot 于2000年6月被投放市场，但销售表现不佳，仅过了4年就被基因泰克停止。2002年年底，基因泰克决定停产 Protropin, 只保留 Nutropin 系列。之后Protropin 的库存还被陆陆续续提供给患者，直到2004年年底才被卖光。多出一个蛋氨酸的生长激素版本，在经历了20年的风风雨雨之后，终于偃旗息鼓。适应症的扩展和新剂型的增加使基因泰克的生长激素产品系列的销售额在2000-2006期间逐年大幅上涨。2006年，Nutropin 系列的全美销售额达到峰值——将近3.8亿美元。作为参照，同年礼来的 Humatrope 在全美的销售额达2亿美元，全球销售额近4.2亿美元。hGH销售上的竞争绝不仅仅发生在这两家之间。事实上，从1998年起，生长激素的美国市场已从蓝海开始变成红海。（未完待续）
“随着竞争的日益激烈，各公司绞尽脑汁，创造新的竞争优势。诺和诺德就采取了全新的创新方式。它虽然比基因泰克晚了10年进入美国市场，却后来居上，入市10年后一跃成为了生长激素的市场领导者。” 
