图5. 下丘脑-垂体-生长轴是调节人体身高和生长的主要系统。下丘脑神经细胞分泌的GHRH随着血液下达垂体前页，引起生长激素在细胞外释放。生长激素在进入循环系统，结合肝脏和软骨组织中的细胞表面受体后，引起IGF-1的水平上升。IGF-1 蛋白又进一步通过内分泌和旁分泌/自分泌机制刺激骨的纵向生长。GH还作用于生长板（骨骺），促进软骨前细胞分化和成骨细胞扩增。hGH也作用于肌肉以增加氨基酸转运。 图片来源：http://www.uclahealth.org/endocrine-center/pituitary-tumor；http://en.wikipedia.org/wiki/Growth_hormone 导 读
生长激素是历史上第一个由生物技术公司独立开发、申报并销售的生物药。本文讲述了美国基因泰克公司开发这个蛋白药的艰难历程：不利的政策环境、内部资源的分散、白热化的竞争、令人啼笑皆非的一期临床试验、FDA的拖延、无休无止的专利官司……跌跌撞撞、起起伏伏，一个项目的成败和世界首家生物技术公司的命运紧紧地捆绑在一起。基因泰克披荆斩棘，终于使产品获批上市，在科学和商业上取得双重成功，成长为独立的整合型制药企业。然而，基因泰克的生长激素产品虽然比诺和诺德的产品早10多年进入美国市场，但诺和诺德后来居上，用完全不同的创新方式在商战中获胜。基因泰克又是如何面对这一新的挑战？跨越四十多年的传奇历史由金淘沙拣娓娓叙来，其中既有科研的艰辛和快乐，又有法庭上的刀光剑影。全文共三万字，分五次连载。参考资料将在最后一期文末列出。
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在继续我们的故事之前，让我们先回顾一下生长激素的科学基础和医用史。在人的脑干中，有一个蚕豆大小的器官——垂体。它直径约一厘米， 重0.5-1克。别看它小，它是连接神经系统和内分泌系统的重要枢纽，对人的生长、代谢、发育起着至关重要的作用。生长激素（Somatropin, growth hormone, 或简称GH）就是由垂体前页中的生长激素细胞产生，平时储存在细胞内的分泌颗粒中。下丘脑-垂体-生长轴是调节人体身高和生长的主要系统。下丘脑神经细胞分泌的生长激素释放激素（GHRH）随着血液下达垂体前页，引起生长激素在细胞外释放。生长激素在进入循环系统，结合肝脏和软骨组织中的细胞表面受体后，引起胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的水平上升。IGF-1 蛋白又进一步通过内分泌和旁分泌/自分泌机制刺激骨的纵向生长。GH还作用于生长板（骨骺），促进软骨前细胞分化和成骨细胞扩增。下丘脑分泌的另一种激素生长抑素（Somtostatin ，即基因泰克的第一个项目）则会抑制垂体GH的分泌。1956年美国加州大学（伯克利）的李卓皓与 Harold Papkoff，和塔夫茨大学的 Maurice Raben 首次从人的垂体中提出生长激素。1972年李卓皓实验室（这时李已转到了UCSF）解密了生长激素的化学结构。天然的生长激素蛋白由191个氨基酸构成，其N端第一个氨基酸为苯丙氨酸。不过这不是该蛋白刚被表达时的最初版本。其mRNA在细胞里翻译出的蛋白是前生长激素，有217个氨基酸。多出的26个氨基酸是信号肽——它帮助蛋白在细胞内被准确地运送到指定地址。在生长激素被送到细胞表面并被释放到细胞外时，它的信号肽已被切除。在血液中飘着的是由191个氨基酸连成的成熟蛋白，也只有这个版本才能真正发挥其生理功能。在生物医学产业中，对基础科学的理解往往决定了项目的成败、产品的命运。基因泰克、UCSF和礼来在生长激素项目上的早期竞争中，这第一个氨基酸和信号肽竟然成为主要焦点。
图6. hGH蛋白的一级结构。天然的生长激素蛋白由191个氨基酸构成，其N端第一个氨基酸为苯丙氨酸。蛋白的三级结构中包含两个二硫键。 图片来源：参考资料5
生长激素的主要生理功能是调节儿童、青少年的身高增长。将近万分之一的儿童由于生长激素分泌缺陷（Growth Hormone Deficiency, 或简称GHD）而身高低于同龄人。GHD 的原因包括先天性的（遗传缺陷或生理结构异常）和后天性的（比如肿瘤、炎症、中枢神经系统感染、头部创伤, 甚至心理压抑）。1958年，Raben发现，对这些儿童补充生长激素，可以帮助他们恢复正常身高。这一发现提供了使用外源生长激素作为医疗手段的理论依据。但把生长激素变成药有很多障碍。首先，不同于胰岛素类蛋白药，动物的生长激素（比如牛生长激素或猪生长激素）注射到人体里不起作用。所以，治疗性的生长激素只能是人源的hGH。从1963年起，生长激素蛋白药的唯一来源是人的垂体，或通过解剖尸体，或通过给病人做手术摘除得到。每个人的垂体只有蚕豆大小，再从中提取生长激素，获得的量更是微乎其微。从200个捐献垂体中制备的生长激素，仅能满足一名儿童的一年的治疗需要。为了合理分配有限的捐献垂体，并满足科研和治疗的需要，美国在1960年建立了国家垂体机构（NPA）。在之后的20多年里，美国的几乎所有生长激素治疗都是在NPA的管理下进行的。在欧洲，一个叫Kabi的公司成为提供捐献胰岛素的主要供应商。从1963至1985期间，世界上共2.7万名GHD儿童（包括美国的7700名）接受了捐献生长激素的治疗。GH对儿童疗效显著，又没有什么副作用。除了增加身高，生长激素也刺激脂肪分解，促进蛋白合成，调节糖类代谢和电解质平衡，增加骨骼质量，并作用于肌肉组织以增加氨基酸转运。这些调节身高之外的功能同样也适用于成人。它们为后来制药公司把hGH扩展到其它适应症（和民间流行的非医疗使用）奠定了理论基础。
上一世纪70代末，重组DNA技术主要有两大流派，一是以希望之城、基因泰克为代表的合成DNA流派，一是以UCSF为代表的cDNA流派。合成DNA技术是在知道了靶基因的DNA序列的基础上，将一段一段的化学合成的寡核苷酸拼接、配对，形成短的双链DNA片段，再把这些片段依次连接起来。这个方法出错率高、效率低、耗时长，但优势是可控性强，不会带上多余的序列。目标基因可以齐齐整整地插在启动子下游，蛋白的表达水到渠成。在遇到长的基因时使用合成DNA技术则需要一些策略，比如可以在基因内部找几个内切酶酶切位点。每两个酶切位点之间的DNA片段先分别被合成，然后在酶切位点处两两联结，最后连成完整的基因。如果基因太长或其内部找不到酶切位点时，用合成DNA的方法就比较麻烦。
图7. 基因泰克利用合成DNA技术克隆了编码蛋氨酸和hGH前24个氨基酸的基因片段。每段寡核苷酸含有11-15个碱基。正链的寡核苷酸系列和反链的系列错开一半长度，这样便于连接。 图片来源：参考资料15
cDNA技术则是从自然中取材，在生物提取物中找宝。科研人员先提取某个器官或某类细胞的RNA，然后把所有mRNA反转录成互补DNA（cDNA），建立cDNA文库，再用探针去文库中钓鱼，希望找到靶基因的cDNA。靶cDNA找到后，再通过酶切、连接，克隆到质粒中，最后转染到大肠杆菌中表达。cDNA技术的优势是获得完整的基因比较容易，但缺点是，由于内切酶位点分布的限制，拿到的基因总是多一段儿或少一块儿，插到启动子下游经常被“读错”，表达错的或没有功能的蛋白。Ullrich 和 Seeburg 在 UCSF 做的胰岛素和生长激素基因的克隆工作中采用的是cDNA技术。
图8. 用cDNA技术克隆基因和建立基因库。从垂体或其它组织中提取的mRNA，经过反转录后变成千千万万个cDNA。这些cDNA再被克隆到细菌质粒或噬菌体中，建立cDNA文库。目标基因，比如生长激素的基因，最后需要从cDNA文库中筛选出来。 图片来源：https://www.hormone.org/your-health-and-hormones/glands-and-hormones-a-to-z/glands/pituitary-gland；https://www.britannica.com/science/cDNA-library
两种技术相对优缺点是在当时的历史背景而言的。经过40年的发展，今天这两个技术早已远超过去。合成DNA技术已经产业化，成本大大降低，几千碱基对的大基因也可以轻易合成，过去耗时几个月的项目现在一周就可以完成。而cDNA技术的缺陷用PCR可以轻易解决——任何一段DNA都可以精准复制，并在其两端添加想要的酶切位点。但当时PCR技术还没有被发明，所以cDNA技术的缺陷也无法轻易克服。可以说，希望之城、基因泰克率先在生长抑素和胰岛素两个项目上取得成功，得益于它们的合成DNA技术。在两个项目取得成功后，基因泰克开始建立自己的科学团队和实验室，并引进合成DNA技术。但合成DNA技术适用于短基因。面对比生长抑素（14个氨基酸）、胰岛素（51个氨基酸）大得多的生长激素基因（191个氨基酸），基因泰克将如何攻克这一难关？
基因泰克在1978年启动生长激素项目时只是把它当作练兵的机会，证明他们可以攻克比胰岛素更有挑战性的项目。生长激素的商业前景并不乐观，他们预估整个美国市场很小，每年最多只有2至3千万美元的销售额。基因泰克当时内部流传的一个笑话是，将来从生长激素挣的钱，刚好够公司买每年消耗的厕纸。后来证明，他们的市场调研将hGH销售至少低估了几十倍。实际上10年之后基因泰克hGH产品的年销售额可以购买整个加州一年所需要的厕纸，甚至是那种纯天然、无污染、带花纹、有香味、可润肤的豪华厕纸。促使他们开始这个项目还有两个原因，一是这个项目可以让他们成长，成为一个从科研到销售功能齐全的完整制药企业。按我们现在的说法，基因泰克的目标是做到“产学研相结合、科工贸一体化”。二是与联合创始人Boyer个人经历有关。在成立基因泰克之前，有一次他带着大儿子去看医生。由于Boyer儿子当时的身高在同龄人生长曲线的下端，儿科医生测试了他的生长激素水平，发现并没有问题。那名医生告诉Boyer, 生长激素水平低的儿童可以接受hGH治疗，但获得hGH太困难了。这件事在Boyer心中埋下了一粒种子。但基因泰克在胰岛素项目之后并没有立刻专注这一项目。为数不多的几个科研人员分散在干扰素、乙肝疫苗等几个项目上。此外，公司还涉猎口蹄疫疫苗、尿激酶等项目，甚至计划进军动物保健和工业用酶等领域。像一个初进糖果店的儿童一样，还没有长大的基因泰克面对五颜六色的诱惑，什么都想往兜里揣。这种现象直到80年代初才有所改观。HP公司的联合创始人David Packard于1981年加入基因泰克的董事会。他成为基因泰克精简项目的主要推动力量之一。他有一句著名的话：“年轻的公司死于消化不良，而不是死于饥饿。“ (“Young companies die of indigestion, not starvation.”)到1985年，基因泰克已卖掉了或剥离了所有与制药无关的资产，专注于几个管线项目。事实上，很多初创生物技术公司都经历过这一选择太多的困惑期。1980年成立的安进公司曾一度生产过牛仔裤的染料。来自遗体的生长激素满足不了市场的需要，有很多儿童因此没法被医治。如果通过DNA重组技术能够在大肠杆菌中大量生产人源生长激素，这一医疗需要就可以被解决。1978年前后，在美国主要有三家在攻关这一方向：由礼来资助的UCSF的 Howard Goodman 和 John Baxter 团队，由罗氏资助的、在UCSF旗下由 William Rutter 和李卓皓领衔的激素研究所，和基因泰克。前文提到，李博士是首次提取hGH并破译其氨基酸序列的领军人物。他还于1960年建立了美国第一个垂体库。尽管有国际制药公司支持，UCSF的两个团队的目的更侧重于学术方面——一个真核生物的完整蛋白在原核生物中表达将是科学上的一个重要里程碑。生长激素能否成药并不是他们的关注重点。当时DNA重组技术刚建立不久。同今天的干细胞技术、基因编辑技术一样，人们无法预测其深远影响，对其持慎重甚至是畏惧的态度。细菌表达人的基因！？如果产生一个无法控制的庞然怪物或生化武器怎么办？美国政府和专业协会，包括美国国立卫生院（NIH），出台了一系列政策和指南，限制了其自由使用。比如NIH的重组DNA咨询委员会（RAC）规定，任何重组生物的每次培养量不能超过10升。虽然基因泰克没有从NIH获取经费，可以不必遵守这些规定，但公司自愿接受RAC的约束，并制订了一套相应的制度和程序。礼来和UCSF的团队在生长激素项目上有两个优势：一是由于Baxter是临床医生，他们可以拿到高质量的垂体组织和RNA；二是他们可以去其它国家完成克隆，绕开联邦或NIH的限制。UCSF团队提取了垂体mRNA后 ，把它们反转录成cDNA，再通过冷链运输把cDNA送到礼来在法国的一个实验室中，完成人源生长激素基因的克隆。基因泰克的生长激素项目由 Herbert Heyneker（来自荷兰，第4位加入基因泰克的科学家）和Dave Goeddel 负责。Goeddel也就是前文提到设计恶作剧让大家吃狗粮的那位。但Goeddel在1978、1979年还以干扰素项目为主，只有一部分时间花在hGH项目上。由于生长激素的蛋白远大于生长抑素和胰岛素，基因泰克科研团队决定采取“半合成”的方法来克隆其基因，即前一部分基因用合成DNA技术得到，这样可以保证蛋白被正确表达，而后一部分基因通过cDNA技术得到，这样可以提高效率。最后再把两部分DNA在一个内切酶位点处拼接在一起，形成完整的hGH基因。希望之城的Itakura实验室负责合成寡核苷酸，Heyneker和刚离开希望之城加入基因泰克的Roberto Crea负责将寡核苷酸组装成前半段DNA，Goeddel负责克隆后半段的cDNA。基因泰克希望Seeburg的加盟能够加强公司的cDNA技术，加速生长激素项目的进展。但事情的最初发展并不如想象中的顺利。
图9. 基因泰克用来克隆人源生长激素的半合成法。编码hGH的前24个氨基酸（+蛋氨酸）的基因片段是通过DNA合成技术得到，而编码氨基酸24-191的基因片段则来自cDNA技术。两个基因片段再在HaeIII（一个内切酶）位点处被平端相连，最后被克隆到表达质粒中。 图片来源：参考资料15
首先，在加入了基因泰克后，Seeburg的个人生活的麻烦仍在继续，婚外恋、离婚、酗酒、吸毒让他进入了人生低谷。Seeburg 不能有效工作，更别说在科研上独挡一面。而 Swanson 对 Seeburg 竟显示了超常的宽容。他容忍了 Seeburg 的各种缺陷和不作为，相信Seeburg一定会为公司做出贡献的。从1978年9月立项后到1979年初，基因泰克的生长激素项目基本没有任何进展。直到在Swanson的督促下，Goeddel把主要精力转向生长激素后，该项目才开始起飞。
在开始hGH项目时，基因泰克在没有产品销售额的条件下需要有足够的资金维持公司运转。VC的投资毕竟有限。而那时基因泰克还在和礼来就胰岛素项目协商，来自礼来的资金还没有到位。Swanson一直在琢磨，为什么不把hGH的部分未来销售权益转让给另一家公司来换一些资金呢?他们首选的合作伙伴是瑞典的Kabi。Kabi一直在欧洲销售人体提取的生长激素。1977年，Swanson 和 Kabi 的研发总监Bertil Aberg联系。Aberg对重组生长激素很感兴趣，邀请 Swanson 和 Boyer 去 Kabi 的总部斯德哥尔摩见面谈。Swanson 当时囊中羞涩，连去欧洲的机票都买不起。于是他厚着脸皮，打电话给Aberg，问Kabi可不可以替他们出机票钱。Aberg答应了。一开始，Kabi有些犹豫，基因泰克的生长激素项目刚刚开始，失败的风险很大。Kabi支付一大笔钱后，如果项目失败了怎么办？为了消除Kabi的顾虑， Swanson提出，Kabi并不需要付出一大笔首付，而是双方列出项目的一系列阶段目标。完成一个目标，Kabi就付一笔钱，这样风险以时间为轴被平摊。这种里程碑 （benchmark or milestone）式的付款结构后来成为公司间项目交易合同的常规做法。1978年8月，基因泰克和Kabi达成协议，生长激素未来在欧洲的权益将转让给 Kabi。这是第一例生物技术公司与制药公司之间的合作。（基因泰克和礼来在胰岛素项目上的合作在3周之后签署）。他们也首创了首付+里程碑+销售提成的项目转让模式。基因泰克的早期成长离不开几个合作伙伴：希望之城、加州大学、礼来和Kabi。但让基因泰克想不到的是，数年后它与这几个伙伴竟无一例外都陷入了法律纠纷。爱恨交织竟成为贯穿每一场合作的主旋律。
1979年是生长激素竞赛揭晓的一年，也是充满戏剧性的一年。1979年上半年的一天。基因泰克的技术员Liz McCloud用放射免疫方法检查大肠杆菌是否表达他们用半合成方法克隆的hGH，结果让她大吃一惊，hGH蛋白的表达量远超预期。Geoddel看到放射计数器的读数后，大喊起来，“超标了！超标了！” 当 Goeddel，Heyneker 和 Dennis Kleid（基因泰克的第二位科学家）把这一结果展示给 Swanson 后，Swanson 激动地从椅子上跳起来，在屋里走来走去。公司其他同事闻讯赶来，和他们击掌庆贺。哇，他们做出来了！他们是世界上第一家用大肠杆菌表达人源的、纯的、独立的完整蛋白的团队！（他们以前得到的生长抑素和胰岛素都是先通过融合蛋白的形式在大肠杆菌中表达，再酶切加工而成。）7月11日，Goeddel 在一个学术会议上做报告，介绍了在大肠杆菌中表达了rhGH（r代表重组，h代表人源）的工作。几天前，基因泰克的专利律师 Tom Kiley 刚加班加点、紧赶慢赶地递交了生长激素的专利申请。在7月11日同一天，基因泰克发布了相应的新闻。第二天，UCSF也宣布取得同样的成果，并称论文已递交、将要发表。8月10日，UCSF的生长激素论文抢先在《科学》期刊上发表。两个月后，10月18日，基因泰克和希望之城在《自然》期刊上也发表了在大肠杆菌中表达人生长激素的论文。文章的第一作者是 Goeddel，Seeburg 为最后作者。虽然UCSF的论文比基因泰克的论文发表的早，但基因泰克的成果更为突出。双方的生长激素有两点区别： 1）基因泰克表达的是纯的生长激素，而UCSF表达的是生长激素融合蛋白，其前30%的区域是一个细菌蛋白，中间还有一段hGH信号肽； ２）基因泰克的hGH有生物活性，而UCSF的hGH（融合蛋白）没有功能。（截至2019年12月1日，UCSF的那篇论文累积引用次数为545，而基因泰克的那篇论文累积引用778次。）基因泰克在这场竞赛中胜出的原因有很多。其中一条是基因泰克在两种技术流派上，尤其在合成DNA技术上的领先。UCSF只能依靠cDNA技术，在克隆基因时缺乏灵活性。他们在克隆hGH基因的时候把信号肽部分甚至上游的不需翻译的一部分DNA也保留下来。也就是说，他们表达的是融合hGH前体蛋白，除非先在体外切除信号肽及信号肽之前的部分，否则没有功能。而基因泰克的hGH基因前端是通过合成DNA而来的，直接把信号肽掐掉，干净利索。在cDNA技术上，基因泰克也拥有一定优势。Goeddel不断钻研，最终把从RNA到cDNA库的转化效率提高了几百倍。基因泰克和UCSF都使用了含有诱导性启动子的表达质粒。hGH基因被克隆到表达质粒中，其表达由tryp启动子控制。这样hGH蛋白在大肠杆菌中可以被诱导性地表达：转染了该质粒的大肠杆菌细胞刚开始并不表达hGH蛋白，在无负荷无干扰情况下进入对数生长期。当细胞数达到峰顶时，再往培养液里加入一种化学诱导物IAA，tryp启动子被激活。所有细胞的蛋白表达机器开始高速运转，hGH蛋白在细胞内积累起来。通过这一诱导系统可以高效表达蛋白，大肠杆菌才能真正成为重组蛋白的生产车间。(在1979年那篇《自然》论文中，hGH的表达是在lac启动子控制下，诱导物为IPTG。其实基因泰克很快就将lac启动子升级为更强大的tryp启动子。)
对大肠杆菌的一个 “怪癖” 的了解进一步巩固了基因泰克的优势。在大量表达同一种蛋白后，大肠杆菌细胞把这些蛋白压缩成一个或几个聚合蛋白球，搁放在细胞质中。由于其折射光率的不同，在光学显微镜下，我们能看到细胞里这种位于细胞一侧的小体。它也被称为折光体或包涵体。包涵体里几乎是纯的同种蛋白——95%是重组蛋白，但这些蛋白的三维空间结构全是错的，没有活性和功能。按着 Kleid 的说法，这些包涵体是细菌的 “粪球”，是细菌处理对它们无用的蛋白的一种方式。这些 “粪球” 在细菌细胞内越长越大，甚至可达到细菌重量的15%。要想获得有活性的蛋白，先把细菌细胞打碎，从中提纯包涵体，然后在高浓度的变性剂尿素或氯化胍里打散、溶解。溶解后的蛋白需要经过复杂的复性过程, 恢复到正常的结构，才会变成有功能的蛋白。
图10. 大肠杆菌中的包涵体。在大量表达同一种蛋白后，大肠杆菌细胞把这些蛋白压缩成一个或几个聚合蛋白球，搁放在细胞质中。包涵体（红圈内的黑球）里的蛋白并没有被正确地折叠，不具有天然构象，也没有活性，需要通过复性来变成有功能的蛋白。图中左下角的扫描电镜照片为提纯的hGH包涵体，每个直径为0.5-0.8微米。 图片来源：https://www.creativebiomart.net/resource/articles-recombinant-protein-and-its-expression-systems-365.htm；参考资料29
基因泰克是第一个观察到并利用包涵体的团队。一直到今天，从包涵体中复性出有功能的蛋白是困扰科学家的永久难题。与其称之为科学，不如说是艺术。每个蛋白的复性过程和条件都不一样，需要大量的试错和经验才能摸索出来。在这里，基因泰克团队遇到了一些运气。包涵体中的hGH蛋白在溶解后，被置换到缓冲液中，竟然自动地完美复性，正确形成两个二硫键，变成有功能的蛋白，不需要额外的程序。基因泰克的科学家们在以后接触到其它蛋白时才意识到他们在生长激素项目上是多么的幸运。其它蛋白的表达或有或无，复性费时费力。如果一开始他们研发的不是生长激素，而是另一种重组蛋白，他们也许根本看不到其表达，或在蛋白复性这关就卡住了。也许基因泰克会得出不同的结论——原核生物与真核生物之间在蛋白表达上确实存在着不可逾越的鸿沟。也许最伟大的生物技术公司刚踏上征途就夭折了。也许重组DNA技术的腾飞要被推迟数年。从这点上来说，生长激素项目是基因泰克，甚至是整个社会的幸运。基因泰克是最早观察到包涵体的，并随着各个项目的开展又积累了很多蛋白复性的经验。他们在1982年递交了一个关于包涵体的专利申请。但在很长的一段时间里，关于包涵体和蛋白复性的一手知识作为他们的商业机密保留。这也成为他们的护城河之一。几年以后，一位教授发表了论文描述了包涵体现象。基因泰克的科学团队对此一笑置之。
基因泰克的另一部分运气来自午夜劫案。在 Seeburg 到来之前，Goeddel和 Kleid就已经着手克隆生长激素的cDNA。但他们获得的原始材料——由Kabi提供的捐献垂体组织——来自欧洲。这些组织保存方法不对，在被剥离后没有快速冷冻，也没有加RNA水解酶的抑制剂，导致大部分RNA已经被降解。我们的周围环境中——空气中、手上、试验台上、试管里——到处都是RNA水解酶，所以RNA是最容易被破坏的试验材料。从这些质量不高的RNA中很难拿到满意的cDNA。但Seburg从UCSF带来的人垂体RNA则不同。UCSF的垂体组织来自John Baxter，一个临床医生。他能直接接触到垂体瘤患者。在手术后，病人捐献的、切下来的垂体瘤立刻用液氮速冻，不经耽搁直接送到实验室再被处理。由此而提取的mRNA质量很高。也就是以这批来自UC的mRNA为基础，Goeddel和Seeburg完成了高质量的hGH cDNA的克隆。但那场午夜劫案也给基因泰克带来了很大麻烦。1979年UC得知这一事件后，非常愤慨，给基因泰克的信一封接一封，措辞越来越严厉，要求退还带走的所有实验材料。基因泰克也意识到这件事的严重性，和UC谈判。基因泰克当时正筹划IPO， 希望在上市之前把这事了结。经过几个月的交涉，双方于1980年达成协议，Ullrich和Seeburg带走的实验材料不用归还，由基因泰克出价35万美金购买。这样，Seeburg带来的mRNA 属于基因泰克购买的。基因泰克在1979年那篇《自然》论文中也明确表示，他们用的RNA来自UCSF。但这个协议只涵盖实验材料，不包括知识产权。当时UC和基因泰克都不久前刚各自递交了生长激素专利申请，还没有公开。这为数年后的法律纠纷埋下了伏笔。火表面上被扑灭了，但隐患还在，一旦条件成熟，残存的火星有可能变成熊熊大火。基因泰克当时已有专门“灭火“的人员——全职专利律师 Tom Kiley。Kiley 担心 Seeburg 带来的所有物品中的hGH cDNA会涉及到UC的专利，有可能“污染”到基因泰克的内部hGH项目。他告诫Seeburg不要使用任何UC的cDNA，并建议他干脆把它放在自己家里，不要带到公司里，以免将来解释不清。没想到20年后，这事儿真的再也解释不清了。（未完待续）
“屡受打击的基因泰克万般无奈下雇了一名心理医生，专门建立了那名审查员的心理资料档案。他人生的意义是什么？他的所作所为的动机是什么？他有没有在童年受过心理创伤？”
