2020年诺贝尔生理学或医学奖获得者：
霍华德·锡达（Howard Cedar）
2020年诺贝尔生理学或医学奖获得者：
查尔斯·戴维·阿利斯（C. David Allis）
表观遗传是基因调控的一个新方式。北京时间10月5日下午5点30分，2020年诺贝尔生理学或医学奖公布，获得者是两位研究表观遗传学的科学家：美国的查尔斯·戴维·阿利斯（C. David Allis）和以色列的霍华德·锡达（Howard Cedar）。
表观遗传学方面，早期有北大留学洛杉矶加州大学的韩珉的贡献，他当时是UCLA教授迈克尔·格伦斯坦（Michael Grunstein）的研究生，后多年任教科罗拉多大学。华人科学家施扬和张毅领导的两个实验室，多年来对表观遗传学作出了突出的贡献。
《知识分子》近年对表观遗传有多篇介绍，《知识分子》总编辑、生物学家饶毅参与其中一部分。点击下文可查看详情。
锡达是一位在美国出生的以色列分子生物学家，于1943年第二次世界大战期间出生在布鲁克林，父亲是波兰移民的后代，母亲是一名来自乌克兰的移民。锡达在新泽西州上高中，数学和物理方面都表现出色，他选择了去MIT学习物理学。但大一的一次考试改变了他的决定。在一道题的解答中，锡达做出了正确的计算，但最后的结果却比正确结果相差了30个数量级。虽然老师看了他的计算过程，而给了他几乎满分，但锡达认为自己其实并不擅长物理，只是因为擅长数学而选择学物理。其后锡达决定转行学医。当时美国刚开始实行6年制医学博士的培养计划，而且不用付学费。锡达觉得自己的父母很难负担MIT的学费，为了减轻家庭负担，便转到纽约大学学医，并成为全美第一个获得6年制医学博士学位的学生。在医学院的学习让锡达对生物学产生了兴趣。完成医学院的课程和医院的轮转后，锡达来到詹姆斯·施瓦茨（James Schwartz ）的实验室。施瓦茨是一位从微生物学家转行的神经生物学家。锡达成为施瓦茨的第一位研究生，施瓦茨实验室的一部分研究是探究学习如何影响染色质结构。这为锡达后来进入染色质领域埋下了种子。后来锡达来到NIH，并与加里·费尔森菲尔德（Gary Felsenfeld）合作，费尔森菲尔德的实验室研究染色质结构和基因表达之间的关系。当时科学家还没有弄清楚染色质的结构，因为他们不知道如何分离它。锡达想出如何溶解染色质并使用纯化的大肠杆菌RNA聚合酶来了解酶如何与染色质相互作用。1973年，他发表了一篇论文，构建并比较了使用小牛胸腺的染色质或裸露DNA 的体外转录系统。锡达观察到染色质上的起始位点与DNA上的起始位点相比要少得多，并且转录本延伸在染色质上比在裸露的DNA上发生的速度要慢三倍。这已经初步揭示了染色质对转录的抑制作用。这期间，理查德·阿克塞尔（Richard Axel）（注：后来获得2004年诺贝尔生理学或医学奖）来到NIH给费尔森菲尔德做博后，他和锡达一起发现同一个基因的片段在不同组织来源的染色质体外转录的活性有很大差别，从而形成了转录受染色质结构影响的概念。锡达于1973年接受了耶路撒冷的希伯来大学医学院教职。他继续研究染色质如何与蛋白质相互作用并在细胞中研究染色质的结构。在希伯来大学医学院，锡达遇到了研究DNA甲基化的阿哈龙·拉津（1935年4月6日－2019年5月27日），两人展开了数十年的合作。阿哈龙·拉津在以色列的佩塔提克瓦长大。他在耶路撒冷希伯来大学开始他的学术研究，主修物理和数学。其后他获得了生物化学硕士和博士学位，并在加州理工学院做博士后工作，1971年回到以色列，从高级讲师、副教授，最终担任希伯来大学医学院细胞生物化学和人类遗传学教授。1980年，他被任命为医学院细胞生物化学系主任和该学院生物化学研究所所长。拉津早期研究细菌中的DNA甲基化。细菌中DNA甲基化的主要作用是保护细菌基因组不被自己的限制性内切酶破坏，而入侵的病原体DNA则会被切除。拉津发现酶切染色质时被保护的片段中，胞嘧啶5-甲基化较为富集，这提示DNA甲基化可能与染色质结构有关。锡达和拉津共同构建了一套系统来检测DNA甲基化是否能影响转录。利用这套系统，他们得到一些关键性的结论：2、DNA甲基化不是随机分布在DNA上，而是在特定位点富集；3、DNA甲基化的建立需要模板，类似DNA的半保留复制；
1990年代以后，锡达实验室进一步研究了DNA甲基化与胚胎发育和疾病的关系，其实验室的成果对DNA甲基化领域带来了突破性和长远性的影响。作为锡达最重要的合作伙伴，拉津在去年5月去世，未能共享诺贝尔奖。但是他对于表观遗传学的贡献永远值得人们铭记。阿哈龙·拉津（Aharon Razin），2011年获得盖尔德纳奖。查尔斯·戴维·阿利斯（C. David Allis）
阿利斯于1951年出生在美国俄亥俄州的辛辛那提，他的父亲是城市规划师，母亲是家庭主妇，后来成为小学教师。他于1969年进入辛辛那提大学时，主修生物学。他本打算毕业后去医学院，但是他的细胞生物学教授史蒂文·凯勒（Steven Keller）建议他先在迈克尔·巴瑞尔（Michael Bharier ）博士的实验室工作一段时间。他后来回忆说 ：“我在课堂上学到的一切都像专为我设计的，这非常有趣。从此我再也没有回头。”阿利斯之后在布卢明顿的印第安纳大学进行研究生学习，他之所以做出这样的选择，部分原因是因为他需要离父母家近一些。在那里他迷上了发育生物学。博士阶段，在安东尼·马霍瓦尔德（Anthony Mahowald）的指导下，阿利斯对早期的果蝇（果蝇）胚胎进行了研究。但一次偶然的机会，阿利斯为了准备一门遗传学课程的讲演而搜索资料的过程中，突然对染色质发生了极大兴趣。根据阿利斯的回忆，“那时染色质不是一个热点。事实上它被认为是一个无聊的区域，但对我来说这很酷。”在1978年完成生物学博士学位后，阿利斯开始寻找一个博士后实验室，让他可以在发育生物学的背景下进行染色质研究，最好是他所熟悉的果蝇。但没有一个果蝇实验室对染色质感兴趣。一位朋友建议他考虑一种不同的模式生物，即纤毛原生动物——四膜虫，它有两个独立的核，而且每个核里的基因也不一样。于是阿利斯进入了马丁·戈洛夫斯基（Martin Gorovsky ）在罗切斯特大学的实验室，并学会了如何培养四膜虫并分离其细胞核。阿利斯在罗彻斯特度过了三年，通过四膜虫了解各种组蛋白和组蛋白乙酰化，这是一种调节细胞内基因转录的蛋白质修饰过程。1981年，在完成博士后研究后，阿利斯在休斯敦贝勒医学院生物化学系担任助理教授。他仍然致力于染色质研究，特别是寻找修饰组蛋白的酶，尽管当时大多数科学家仍然认为组蛋白只是用来缠绕DNA的无聊蛋白。1996年，他的实验室确定了转录激活和组蛋白修饰之间的第一个直接联系。在Cell杂志上，阿利斯和他的研究生吉姆·布朗内尔（Jim Brownell）发表的一篇开创性论文中，报道了他们已经分离出一种乙酰转移酶（HAT）——一种已知可以在DNA中添加乙酰基化学“标记”的蛋白质 。几周后，哈佛大学的施莱伯（Schreiber ）及其同事报告他们发现了另一种去除乙酰基的蛋白质。这两项研究打开了组蛋白修饰研究的大门。阿利斯的研究有力地推进了现代表观遗传学，这个领域研究染色质复合物中分子化学“开关”如何打开和关闭基因。1998年，阿利斯将他的实验室搬到弗吉尼亚大学，并于2003年再次将其搬到了纽约市的洛克菲勒大学。他继续在各种表观遗传调控领域取得突破性进展。包括组蛋白H3的尾部甲基化的结合蛋白，称为PHD finger 蛋白。后来，阿利斯证明了PHD finger 结构域突变会导致白血病。他的实验室还首次表明，组蛋白“变体”（与主要组蛋白类型略有不同）可以对基因激活和基因沉默产生影响，具体取决于它在基因组中的位置。组蛋白变体的这种“分裂人格”与人类疾病有关，包括神经系统综合症。最近，阿利斯的实验室描述了一种罕见的小儿脑肿瘤背后的机制为组蛋白突变。这些工作为表观遗传学与疾病的联系增加了新的重要贡献。附一：2012年刘新星、饶毅一篇有关表观遗传的没有完成的未定稿（初稿北京大学生命科学学院研究生刘新星，修改饶毅，但主要修改前面两节，后面部分未及修改，或存在遗漏和错误）。附二：2016年饶毅对阿利斯等《表观遗传学》一书的三点批评（未发表）。附五：2017年《知识分子》对华人表观遗传学家张毅的介绍。附六：2016年，《知识分子》直播饶毅与中国科学院生物物理研究所朱冰有关表观遗传学的辩论。附七：2017年，《知识分子》开设的“表观遗传专栏”。Epigenesis and Epigenetics：后成论与表观遗传学
什么是epigenetics？迄今的几个代表性工作是什么？用词或翻译需要知道其来历和意思。如果意思有变化或不确定，用词和翻译都很难。Epigenetics就是这样一个名词。它代表目前生物学很热门的领域，中文翻译为“表观遗传学”。但这并非创造词汇者的意思，而且这个意思也有可能继续演变。早期对发育的研究常常与遗传相混，导致一些概念不清晰。研究epigenetics的多数人为分子生物学家和生物化学家，一般注意到epigenetics的定义有动态变化，但不熟悉其变化可以追溯到亚里士多德对发育生物学的争论。半世纪以来尤其是近二十年来表观遗传学领域的研究发展和丰富了中心法则的内容。人们现在对表观遗传学的定义不尽相同，比较多的认为是不通过改变DNA序列而发生的可遗传形式，不过这也非唯一的定义。目前表观遗传学研究的热点有DNA的修饰、组蛋白修饰，还有其他包括非编码RNA及RNA修饰等等。胚胎发育：是先成（preformation）还是后成（epigenesis）Preformation和epigenesis的概念最早是对胚胎发育的解释。先成的大意是:卵细胞（或精子、或受精卵）从一开始就已经形成了成年动物的各个部分，发育只是这些已有结构的展开。而后成的大意是：成年很多结构在受精卵并不存在，而是发育过程中逐渐形成。一般认为，亚里士多德（公元前384-322）首先将preformation（先成）和epigenesis（后成）作为解释胚胎发育的两种对立概念。在他的著作《动物形成》（De Generatione Animalium）中，他写道：“要么所有身体部件，如心、肺、肝、眼及其它，都是一次形成或者是逐渐形成”。亚里士多德在书中反对先成论：“前者不对是显而易见的，因为有些部件在胚胎已经清晰可见，而有些并非如此，且不是因为它们太小，比如肺比心大，但发育中出现晚于心……,那么就很明显，虽然有些东西制造部件，但非确定的物体，也不在精子中完整存在。”亚里士多德支持后成论：“原则上，自然界一件东西来源于另外一件潜在可以成为终产物的东西……”先成论与后成论的争论曾经在很长时间是胚胎发育讨论的主题。Harvey（哈维）、Descartes（笛卡尔）等支持后成论，Malpighi、van Leeuwenhoek(列文胡克)、Leibniz（莱布尼茨）等支持先成论。哈维在1651年称：“卵中并无未来胚胎的任何部件，但潜在含有所有部件…有些部件先形成、有些后形成，都继续生长…这样我们称为后成(epigenesis)。”Malpighi于1673年再启争论，到18世纪先成论被认为是定论。列文胡克的子弟如N. Andry、M. Dalenpatius、d’A. Gautier和N. Hartsoeker等号称他们在显微镜下可以看到精子已经显示人体所有部分，其后的发育不过是长大，而不形成新部件。这个结论的推论很极端：早先的人（如传说的亚当或者夏娃）应该含有所有现代人类的个体。但当时先成论曾广为接受，争论不过是在卵子还是精子中先成。直到C. F. Wolff的观察才彻底摧毁了先成论。他于1759年发现鸡胚原本匀质的表面逐渐形成血管。1768年发现鸡胚中肠子从一片组织折叠形成。所以，这两个结构都不是预先形成，而是后来形成的。英国生物学家Conrad Waddington（1905-1975）于1939年提出Epigenetics。他对发育和遗传都懂，但他最初用epigenetics的意思很接近发育。他直接把发育生物学原有的名词epigenesis改成epigenetics。1942年他对epigenetics的定义是：“研究基因与其产物相互作用，导致表型产生的学科分支”，定义很广。但他自己用的时候基本是用发育的意思，比如他于1952年出版《The Epigenetics of birds》一书，就是讲鸡的胚胎发育过程，而非遗传学。Huxley (1956)、Nanney (1958)、Haig等都用过epigenetics，意义不十分相同，不过含有与一般遗传学不同、但有遗传成分的意思。一些经典遗传不易解释的现象，现在也归为epigenetics，如因发现X射线能够诱导基因突变而获得诺贝尔奖的Hermann J. Muller 1930年首先在果蝇中发现“eversporting displacement”的现象(Muller, 1930)，即是后来称之为“位置效应”的现象。之后又在1940年发现这样的表型变化在同一个体里存在嵌合表达的现象(Raffel and Muller, 1940)，他这个现象拿到1941年的冷泉港会议上讲，将这样的现象称之为“position effect variegation”，即“位置效应斑”。后来这个现象后来被解释为染色质区域被不同程度地异染色质化。1961年，在MRC放射中心从事突变体研究的Mary Lyon发现了皮肤和毛发相关的tabby、mottled等X连锁的突变体中雌性杂合个体出现了嵌合表型，缺失一条性染色体的“XO”个体表现出正常的雌性小鼠性征而没有出现表型嵌合，Lyon在此基础上提出了X染色体失活从而实现剂量补偿效应的假说，后来也被称为“莱昂化假说”(Lyon, 1961; Lyon, 1962)。为什么会导致X染色体的失活在此后很长一段时间一直是个谜。直到1991年Huntington Willard实验室的工作找到了定位在人和小鼠X染色体上的XIST基因，可以在发生失活的X染色体表达从而对X染色体本身起到失活的效应(Brown et al., 1991a; Brown et al., 1991b)。1996年Neil Brockdorff实验室对基因进行了敲除后直接证明了Xist基因参与X染色体失活的过程(Penny et al., 1996)。1997年Ruddolf Jeanisch实验室通过以为表达Xist基因诱导了常染色体异染色质化异染色质化失活，模拟了X染色体失活的过程(Lee and Jaenisch, 1997)。之后在此基础上对X染色体失活的分子机制的研究有很多，直至现在还有很多问题没有解决。DNA甲基化最初在原核生物中发现。在真核生物中DNA的甲基化及其作用是漫长的几十年中逐渐阐明的。1962年Doskocil和Sorm的工作发现了动物体内的甲基化主要发生在CpG序列的位点上(Doskocil and Sorm, 1962)。而在1975年，Riggs、Holliday和Pugh提出了位点特异性的DNA甲基化可能参与了X染色体失活的启动和维持，这个模型首次提出了DNA的甲基化可以作为表观遗传学标志。1989年报道的Prader–Willi氏综合征首次提出了人的基因组中存在对亲本有选择性遗传的基因组印记现象。1991年首先克隆了小鼠印记基因的Igf2r(Barlow et al., 1991)。后来的研究证明了受精卵在经历早期发育的基因组去甲基化事件后在从头甲基化过程中建立起来新的基因组印记，但是表观遗传记忆的形成机制等问题尚未明确。总而言之，位置效应斑和X染色体失活导致的X染色体异染色质化以及其表现出的组蛋白高度去乙酰化、CpG岛区域高甲基化等特征，以及后来发现的基因组印记的现象为表观遗传学机制的研究提供了早期模型。自1975年提出DNA甲基化可以作为表观遗传学标志之后很长一定时间人们都在寻找什么样的机制参与了DNA甲基化的过程。上世纪八十年代，Timothy Bestor在Vernon Ingram实验室从小鼠的红白血病细胞中纯化了DNA MeTase蛋白并对其进行了克隆。Bestor在1983年从小鼠红白血病的细胞核中纯化了两种可以甲基化DNA分子上CpG序列的蛋白(Bestor and Ingram, 1983)，这种甲基化活性只针对发生半甲基化的序列而不能对未发生甲基化的序列起作用。随后在1985年又发现了第三种对半甲基化序列起作用发生甲基化作用的蛋白，并发现其表达水平与细胞的复制有依赖关系，可能是一种维持性的甲基化酶。在当年没有足够的实验手段克隆和分析基因的时候，最原始的生物化学方法为参与DNA甲基化的酶的发现提供了重要的技术手段。1988年Bestor首次克隆了小鼠的MeTase基因，即为现在大家所熟知的参与DNA维持性甲基化的Dnmt1(Bestor et al., 1988)。维持性甲基化酶并不能有效地促使未发生甲基化的DNA片段发生甲基化。而1990年代初期的一些研究发现小鼠受精卵在胚胎着床前会经历一次基因组水平的去甲基化的过程以抹除其部分的亲缘的甲基化标记，所以囊胚形成的时候胚胎基因组处在一个相对去甲基化的状态。而当胚胎着床后，胚胎会重新建立起一套新的甲基化标记，这样的过程提示出了维持性甲基化酶以外，应该还存在从头甲基化酶。1998年，北大毕业的、当时在哈佛大学医学院建立实验室的李恩用细菌的II型胞嘧啶甲基转移酶与dbEST数据库进行生物信息学比对的方法找到了人和小鼠中都存在的两种同源基因，小鼠的同源基因Dnmt3a和Dnmt3b与已发现的Dnmt1比对发现有一定的相似性，同时用体外实验验证了甲基化酶的活性。1999年同一实验室对Dnmt3a和Dnmt3b的敲除小鼠和小鼠胚胎干细胞的分析证实了这两个基因通过控制从头甲基化DNA的过程对哺乳动物的胚胎发育起到了至关重要的作用。在发现主动去甲基化过程之前，普遍的观点认为维持性甲基化酶在DNA复制和细胞分裂的过程中不再正常作用从而导致被动地去甲基化。2000年德国马普研究所科学家发表的两篇论文报道了在对小鼠受精后雌雄原核的观察中发现了主动去甲基化的现象。其中的一篇的结论得益于甲基胞嘧啶（5mC）的抗体染色，在对受精后6到8小时内的尚未进行第一次细胞分裂的受精卵进行染色发现雄原核经历了一次快速的去甲基化过程，因为这样的去甲基化过程与细胞复制没有依赖性所以被认为是主动去甲基化的效应所致(Mayer et al., 2000)。另一篇的工作与前一篇的工作有继承性，通过亚硫酸氢盐测序技术分析了母缘和父缘印记基因的甲基化状态的差异验证了前文的结果(Oswald et al., 2000)，主动去甲基化的发现得益于对受精后胚胎发育的精细观察，捕捉到了雄原核的去甲基化与细胞分裂事件并不存在依赖关系。主动去甲基化过程现象发现以后，对主动去甲基化机制的研究以及酶的寻找是过去几年表观遗传的热门问题。羟甲基化胞嘧啶（5hmC）最早在1952年在T-even噬菌体里被发现(Wyatt and Cohen, 1952)，但是之后的半世纪一直没有受到人们的关注，所以对其重要与否也一无所知。2009年，Nathaniel Heintz和Anjana Rao实验室分别报道了用薄层色谱和在小鼠神经细胞和未分化的人胚胎干细胞中存在有羟甲基化胞嘧啶(Kriaucionis and Heintz, 2009; Tahiliani et al., 2009)。其中，因为锥虫Trypanosomes中存在的一种修饰的胸腺嘧啶与羟甲基化胞嘧啶的化学结构相似，哈佛大学医学院Anjana Rao实验室通过比对锥虫里参与这种胸腺嘧啶修饰的酶JBP1和JBP2在人哺乳动物里的同源基因，发现了人的TET家族蛋白TET1、TET2、TET3，同属于一种酮戊二酸和二价铁离子依赖的加氧酶超家族。TET家族突变最早是因为存在于一些白血病的突变位点而被发现，通过在HEK293细胞中过表达TET1能够让甲基化胞嘧啶水平降低而使羟甲基化胞嘧啶水平增高。华人科学家张毅的实验室在研究Tet蛋白在小鼠胚胎干细胞的自我更新和分化中做了重要的工作。中科院上海细胞生化所徐国良实验室的工作也极大推进了我们对active demethylation过程的了解。他们在小鼠受精卵中发现了Tet3蛋白在受精后从卵细胞的细胞质从特异性地进入雄原核同时母源性敲除Tet3的卵细胞不能让雄原核去甲基化的现象，解释了之前发现的雄原核在第一次卵裂之前发生地迅速去甲基化的机制(Gu et al., 2011)。同时，徐国良和芝加哥大学的何川实验室合作发现Tet可以继续氧化羟甲基化胞嘧啶而形成羧基化胞嘧啶（5caC），同时在小鼠胚胎干细胞细胞核提取物中存在有羧基化胞嘧啶特异性的糖基化酶。因为羧基化胞嘧啶与胸腺嘧啶类似，而已有的报道揭示了TDG基因参与了胸腺嘧啶通过碱基对剪切修复的过程，进而验证了TDG参与羧基化胞嘧啶碱基对剪切修复最终完成去甲基化的过程(He et al., 2011)。华人学者在这方面的研究中发挥了重要的作用，徐国良在本土做出的原创性成果值得称赞。其他可能参与到去甲基化中间环节的脱氨基酶AID、参与碱基对剪切修复的蛋白GADD45a等基因也是几年来研究的热点。去甲基化过程在胚胎发育、器官发生中的功能以及肿瘤形成中去甲基化事件的意义均有很多问题尚待解决。同时基因组中存在一定比例的羟甲基化胞嘧啶的意义是什么，参与细胞分裂中DNMTs对其不识别而致被动去甲基化还是参与到主动去甲基化的过程，都存在很多的争议和问题。组蛋白参与调节基因表达的假说最早由Stedman提出(Stedman, 1950; Stedman and Stedman, 1951)，他们认为组蛋白抑制RNA合成。1964年，洛克菲勒大学Mirsky实验室的Allfrey等发现组蛋白的甲基化和乙酰化影响RNA合成，这些修饰减少组蛋白对RNA合成的抑制。1990年代有更多证据组蛋白修饰影响基因转录。1974年Kornberg和Thomas解析了核小体的结构，为后面的工作提供了基础(Kornberg, 1974; Kornberg and Thomas, 1974)。之后随着分辨率的提高，核小体晶体结构的测定显示了组蛋白N端尾部伸出DNA-蛋白质的八聚体核心之外，可能成为易被修饰的区域。现在认识到的组蛋白修饰包括了多种形式，如乙酰化、甲基化、磷酸化、糖基化、泛素化等诸多形式，同时存在有ATP依赖的核小体重塑等机制。但是，总而言之，一方面归因于多种技术的开发和分析的难易，另一方面由于可观察到的组蛋白修饰的稳定性，乙酰化和甲基化受到了更多的关注。组蛋白乙酰化/去乙酰化应该是最早知道的染色体水平表观遗传调控的形式。纽约州立大学Stony Brook的Rolf Sternglanz实验室于1995年第一个发现乙酰化酶HAT1、并克隆到其基因(Kleff et al., 1995)，他们用生物化学的底物筛选酵母中缺乏H4组蛋白乙酰化的温度敏感的突变株，然后确定和克隆其基因，获得基因后在细菌中表达HAT1蛋白质，再用生化证明其催化活性。当时在Rochester工作的David Allis于1996年发现四膜虫的HAT活性(Brownell and Allis,1995)，1996年他们克隆到其基因，并知道与酵母中的Gcn5相似(Brownell et al., 1996)。因为已知Gcn5调节基因转录，所以等于证明组蛋白乙酰化激活基因转录。Allis实验室并确定Gcn5特异针对组蛋白3和4的特异位点进行乙酰化（Kuo et al., 1996）。去乙酰化酶HDAC的发现基于现在在RIKEN工作的Minoru Yoshida研究生期间发现的抗生素类药物Trichostatin A和类似物trapoxin具有抑制组蛋白去乙酰化的作用(Yoshida et al., 1995)（这个药也是一种潜在的抗癌药物）。1995年哈佛大学化学系的Stuart Schreiber实验室通过亲和色谱的方法纯化了与trapoxin结合的两个细胞核蛋白，验证了其去乙酰化活性，通过多肽测序后分析其cDNA序列，与人类的cDNA文库比对找到了一种与酵母转录调节蛋白Rpd3p同源的HDAC1(Taunton et al., 1996)。UCLA的Michael Grunstein实验室于早走1980年代就研究组蛋白对基因的调控，他们于1996年在酵母发现两个组蛋白去乙酰化酶（Rundlett et al., 1996）。组蛋白甲基化酶的发现可能最早是2000年Thomas Jenuwein实验室与Allis实验室合作完成的，他们通过果蝇中筛选得到的与位置效应斑抑制相关的突变Su(var)3-9找到了人和小鼠中的同源基因，并验证了该基因编码产物与H3K9组蛋白位点发生甲基化之间的关联(Rea et al., 2000)。从果蝇中得到的polycomb多聚梳蛋白家族以及参与多聚梳蛋白抑制性复合体PRC1和PRC2在通过组蛋白甲基化参与染色体沉默和异染色质形成也是近年来研究的重点。组蛋白去甲基化酶最早是哈佛大学的华人教授施扬的实验室2004年的工作，他们找到了一种核内表达的FAD依赖性的氨基酸氧化酶LSD1，验证了对H3K4位点组蛋白去甲基化的作用(Shi et al., 2004)。后来的研究者还发现了jumonji蛋白家族对组蛋白去乙酰化的调控，其中华人科学家施扬和张毅的工作都值得称赞。一系列的组蛋白修饰就像一组参数一样决定着染色质的表观遗传学状态，组蛋白印记的“写入”和“擦除”通过各种不同的酶参与完成，每一个不同状态的细胞、细胞中一个不同的基因都存在有自己的组蛋白密码。DNA修饰和组蛋白修饰等多种形式的表观遗传学事件一起调控了细胞里的转录组水平，是基因型和表型的桥梁，赋予了细胞特殊的表观遗传学状态，也决定了细胞的命运。亚里士多德部分主要仿饶毅（1991）的研究生论文第一章，其余文献包括：Barlow, D. 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USA 44: 712–717.由Allis和Reinberg等四位表观遗传学专家主编的《表观遗传学》第二版于2015年由冷泉港出版社出版，全书共984页，从2007年第一版到现在的第二版，它一直是表观遗传学领域的权威教科书，对想了解表观遗传的外行、新入门的学生或者从事表观遗传领域研究的科研人员都很有帮助。因为要参加表观遗传学的讨论，我从头到尾翻了一遍这本教科书，发现几个问题：1）它未正确介绍表观遗传英文单词的来源，恐怕是其相关作者并不清楚科学史；2）它对发育生物学中“细胞命运”的概念在理解上有相当大的错误；3）这本书把表观遗传与发育问题（如细胞重编程）联系得太紧密，这样，一方面过度强调了其与重编程因子的关系，把转录因子的作用说成好像是表观遗传的作用，另一方面也许会导致读者（特别是学生读者）较少了解表观遗传参与的其它生物学功能。第一点，有关表观遗传英文单词的来源，虽然英文单词的来源对于科学不是很重要，但对于一个领域的权威教科书有更正的必要，对于学生或者大众可能是有趣的知识点；第二点，是跨了分子生物与发育生物两个学科的问题，虽然要求擅长分子生物学（和生物化学）的表观遗传学专家都懂发育生物学也不切实际，但写书的时候出问题恐怕是将自己不清楚的概念进行简单宣扬；第三点，关于表观遗传学在热门时代如何选择研究的问题。2016年5月2日，文化刊物《纽约客》发表医生兼科普作家Siddhartha Mukherjee介绍表观遗传学的文章“相同但不同”。这篇文章引起大批科学家反驳，认为夸大了表观遗传作用的同时忽略了转录因子的作用，后来作者于5月30日在《纽约客》发表声明，承认文章中的观点不够全面。我在微信转发批评文章的时候，中国科学院生物物理所研究员、表观遗传专家朱冰老师留言反驳，哈佛大学的表观遗传学专家张毅也提出异议，另外还有其他反对意见，但是研究发育生物学的大多支持我的观点。刚开始是在微信上进行文字争论，后来演变成当面辩论，时间和场合是我提议的：在我主持的一门生物学研究生一年级课程的教室，这堂课有北大、清华、北京生命科学研究所约三百位研究生参加，而讨论科学问题对一年级研究生应该有益处。参加表观遗传学讨论前一天，我翻看了《表观遗传学》这本书后，才知道科普作家Siddhartha Mukherjee发表于《纽约客》的文章中的错误观点来自这本专业教科书。两千多年的历史：从Epigenesis到EpigeneticsEpigenetics（表观遗传学）来自epigenesis（后成）。这一演变有两千多年的历史，从胚胎发育到分子生物学，而且其中有两种不同意思重叠和更迭的时代。最初，epigenesis是与preformation相对立的词。关于动物的胚胎如何发育，曾有预成论（preformation）与后成论（epigenesis）的长期争论。预成论认为生殖细胞（卵细胞和精子）或受精卵从开始就已经形成了动物的各个部分，发育只是展开已有结构；而后成论认为受精卵并无成年的结构，只是在发育过程中逐渐形成。希波克拉底（Hippocrates of Cos，公元前460-370）曾有类似预成论的观点：“胚胎中所有的结构都是同时形成。所有的肢体同时相互分开并生长，无一在其之前或之后，而是那些自然较大的出现于较小的之前，并非更早形成”（Needham，1959）。亚里士多德（Aristotle，公元前384-322）将预成与后成作为解释胚胎发育的两种对立概念。在《动物形成》一书中，他写道：“要么所有身体部件（如心、肺、肝、眼及其它）皆同时形成或逐渐形成”。亚里士多德反对预成论：“前者不对是显而易见的，因为有些部件在胚胎已经清晰可见，而有些并非如此，且不是因为它们太小，比如肺比心大，但其发育出现晚于心……那么就很明显，虽然有些东西制造部件，但非确定的物体，也不在精子中完整存在”。他支持后成论：“原则上，自然界一件东西来源于另外一件潜在可以成为终产物的东西……”后成论的支持者包括英国的哈维（William Harvey，1578-1657）、法国的笛卡尔（Rene Descartes，1596-1650）等，预成论的支持者包括意大利的Marcello Malpighi（1628-1694）、荷兰的列文胡克（Antonie van Leeuwenhoek，1632-1723）、德国的莱布尼茨（Gottfried Wilhelm von Leibniz，1646-1716）等。哈维在1651年称：卵中并无未来胚胎的任何部件，但潜在含有所有部件……有些部件先形成、有些后形成，都继续生长……这样我们称为后成（Needham，1959）。Malpighi于1673年再启争论，到18世纪预成论被认为是定论（Meyer，1931；Needham，1959）。荷兰显微镜专家Nicolaas Hartsoeker（1656-1725）设想，如果在显微镜下可以看到精子显示人体所有部分，可能的画面如图2。此图在被误认为是他的观察、而非其设想的情况下广为传播（Hill, 1985）。如果精子就有整个人体，那么发育不过是长大，而无需形成新的结构，甚至早先的人（比如传说的亚当或夏娃）应该含有所有现代人类的个体。当时预成论被广为接受，争论的焦点是预成于卵子还是精子。德国的Caspar Friedrich Wolff（1733-1794）观察鸡胚发育，于1759年在“发生理论”的论文中重提后成论，并叙述鸡胚在原本匀质的表面逐渐形成血管，1768年在“小肠形成”一书中描述鸡胚的肠子从一片组织折叠形成，所以血管和小肠皆非预先形成，而是逐渐形成。Wolff的结果推翻了传统的预成论（Meyer，1931；Needham，1959）。到了十九世纪，preformation和epigenesis实际演变成为胚胎发育的两种方式，取决于不同部分（或不同细胞）之间是否有相互作用，还是一个部分（或细胞）可以自分化、不依赖其他部分（或细胞）的作用。这方面，一批德国科学家起了重要作用，特别是Wilhelm Roux（1850-1924）和Hans Driesch（1867-1941）的争论以及他们的实验结果（Roux，1888），开创了实验胚胎学，是近代发育生物学的起源（Sander，1991；Hamburger，1997），Driesch的具体实验结论支持细胞相互作用很重要（Driesch，1892），从而也是支持后成论（epigenesis）。英国科学家Conrad Waddington（1905-1975）曾与李约瑟夫妇合作研究胚胎发育（如Waddington, Needham , Needham，1933）。Waddington于1939年首次使用epigenotype（Waddingtong，1939）一词，1942年提出epigenetics（Waddington，1942）。他对epigenetics的定义是：“研究基因与其产物相互作用，导致表型产生的学科分枝”，定义很广。但他自己后来用epigenetics的时候基本是表示发育的意思，例如：他于1952年出版《鸡的epigenetics》一书，就是讲鸡的胚胎发育过程，而非遗传学。1956年，Julian Huxley（赫胥黎的孙子之一）用“epigenetics”一词为Waddington写书评时也是将epigenetics理解为有关一般发育过程的科学。将epigenetics理解为发育，在发育生物学界至少延续到1985年，荷兰著名胚胎学家Nieuwkoop写的书在书名上继续将epigenetics作为发育的统称（Neiuwkoop, Johnen and Albers，1985)。Epigenetics一词后来被用来强调遗传不仅取决于细胞核，还有其它细胞核以外因素起作用，后来被衍生成为强调DNA上核苷酸序列之外的遗传因素，才成为现在大家熟知的epigenetics代表的意思（Haig，2004）。美国科学家Nanney是极力支持细胞核之外还有其它遗传因素的科学家之一（Nanney，1957）。他于1958年提出“遗传系统和表观遗传系统”概念，前者代表DNA，后者代表其它因素（Nanney，1958）。后来又强调表观遗传不同于一维线性模板复制机理的遗传信息（也是为了区别于当时理解的DNA复制模式）（Nanney，1959）。著名分子遗传学家、1958年诺贝尔奖得主Joshua Lederberg（1925-2008）于1959年总结Nanney的说法时，区分了核酸序列和非核酸序列（epinucleic）的贡献。Harris于1964年提出表观遗传是调节遗传的机制（Harris，1964）。分子生物学家Holliday于1979年提出DNA甲基化是表观遗传（Holliday，1979）。1987年，他在《科学》发表的文章题目是“表观遗传缺陷的遗传”，指出胞嘧啶的甲基化是表观遗传修饰，还用了表观突变一词（Holliday，1987）。这篇文章可能与现在把表观遗传一词理解为DNA修饰等有很大关系（Haig，2004）。当然，现在我们知道不仅有DNA的甲基化和去甲基化，还有组蛋白的多种化学修饰。组蛋白由德国生化学家Albrecht Kossel （1853-1927）于1884年发现，虽然他于1910年获诺贝尔化学奖，但是组蛋白的生物学功能长期不清楚，直到后来才逐渐被研究清楚。1996年，Riggs确切地定义表观遗传为“非DNA序列变化导致的可遗传的基因功能变化”。表观遗传学这一名词，与发育生物学和遗传学都有关系，但来源于发育生物学，但是后来意义发生改变。今天，表观遗传科学家的训练背景主要为生物化学和分子生物学，还有一些是化学。这种语义的改变历史可能不仅显得漫长而且不是很容易理解。Allis等主编《表观遗传学》一书的第一章是Gary Felsenfeld写的“表观遗传简史”，其中对于表观遗传学epigenetics的前身epigenesis来源的叙述不对，对于epigenesis如何变成epigenetics不清楚，对于其中语义的转换没有梳理来龙去脉。书中称十九世纪末开始有预成论与后成论两派胚胎学家，首先把时间搞错了两千年，然后说预成论者认为每个细胞含有的预成元件在发育中扩大，而后成论者发育的过程需要可溶性组分继续化学反应。这种对预成论和后成论的介绍基本闻所未闻，尽管这不是完全空穴来风。在第二十七章，Wolf Reik和Azim Surani的引言也不完整。他们把1651年Harvey提出动物整体来源于卵（everything comes from an egg）的论述当成后成论的证据，没有讲清概念的起源以及后来的其它证据。当然，这一章主要不是讲epigenetics的历史，情有可原。《表观遗传学》一书对于细胞命运一词的运用也不准确。“cell fate”也是胚胎发育引出的概念，而且从来没有变过，现在仍然是发育生物学的概念。因为我在加州大学旧金山分校博士期间的研究生论文就是关于细胞命运，我研究生期间发表的文章都与细胞命运（细胞命运相关的基因分析）有关，所以对这一概念并不陌生。德国早期胚胎学家Vogt的实验（Vogt，1923，1929）追踪早期胚胎细胞在发育过程中的变化，说明细胞命运是确定细胞类型（如：皮肤细胞、肝细胞、淋巴细胞、神经细胞等）的过程，当然这些细胞（如神经细胞）也有不同类型。如何从没有确定细胞类型的原始细胞变成类型确定的细胞，这一过程称为细胞命运决定（Cell fate determination）。今天，我们可以将细胞类型扩大，比如没有定型的干细胞，也算一种类型，那么从特定类型的细胞（如纤维细胞）重新变成干细胞，也算细胞命运的确定，如此扩大的概念就包括现代所谓“重编程”的概念。另外，细胞死亡也可以算一种细胞命运，但这就比较广义了。而在Allis等自己写的第三章中，图38把环境通过表观遗传改变细胞命运作为表观遗传很重要的两方面之一，与疾病并列，这种写法，估计是混淆了细胞命运与细胞状态。环境影响细胞命运不仅不能代表细胞的重要方面，而且很罕见，只在很少动物里面出现（如动物性别在不同温度或者湿度时会发生改变，这种变化过程含有细胞命运的改变）。这么罕见的现象，迄今却无人研究其表观遗传修饰。表观遗传修饰是非常重要的发现，其作用首先在于调控DNA所携带遗传信息的表达。基因表达的最主要机器是RNA多聚酶（如哺乳动物的Pol II），如果用修路来比喻，多聚酶好比是推土机，而转录因子可以比喻为司机，挑选哪些基因被表达，那么表观遗传修饰目前看来有点像路障（有时是相反的作用）。在细胞命运确定的过程中，在很多生物都发现转录因子起非常重要的作用：必要、充分、有指导性（instructive）。而表观遗传因子虽然很重要，但重要性不如转录因子：a. 在一个胚胎细胞中，减去某个转录因子或者表观遗传因子，都可能影响细胞命运，但一般来说，缺乏特定的转录因子可以使得某种细胞不能形成（如缺乏MyoD家族的基因，胚胎不能形成肌肉细胞），缺乏表观遗传因子也可能影响细胞命运，但不是很特异；b. 在一个胚胎细胞中，导入特定转录因子（如MyoD），可以将这一细胞变成特定细胞（如肌肉细胞），而导入表观遗传因子，一般来说很少可以使细胞变成特定细胞；c. 转录因子对细胞命运确定有指导性作用，让细胞成为特定细胞，而表观遗传因子，大多数只是允许性（permissive）作用，并无特异性。以上是以MyoD和肌肉细胞为例(Davis, Weintraub, Lassar，1987)，而发育过程有很多转录因子的例子，比如bicoid开始的几十个转录因子确定果蝇从头到尾每一种细胞的类型，也有Pax6这种确定器官的基因，剔除Pax6转录因子的果蝇形成的眼睛很小，而把Pax6放在果蝇腿上或翅膀上，可以在腿上和翅膀上形成眼睛（Halder，Callaerts and Gehring，1995）。表观遗传因子没有这么显著的作用。表观遗传因子中影响细胞命运很大的PcG和TrxG蛋白也只是转录辅助因子。2006年，日本科学家山中伸弥发现同时过表达四个基因可以使分化的细胞诱导变成多能干细胞（iPSC），但这四个基因的表达产物都是转录因子，这说明转录因子对于重编程的重要性。改变表观遗传因子可能增加Yamanaka转录因子的重编程效率，但表观遗传因子本身并不能起到决定发生重编程的作用。所以表观遗传因子常常只显示允许或辅助作用，而转录因子具有指导性作用。可能因为多能干细胞重编程的研究在时间上与表观遗传研究成为热门研究有很大程度重叠，所以Allis等在《表观遗传学》一书中多次长篇讨论重编程，暗示重编程与表观遗传有特别关系。从科学上来看，这种关系似乎并不特别。表观遗传是基本的生物化学，调节基本的分子生物学过程，特别是基因表达，而与发育生物学、干细胞、免疫学、神经生物学可能普遍都有一些关系，而不是特定与某一方面关系最密切，至少迄今为止的研究结果不能说明这一点。《表观遗传学》犯了一个表观遗传学家的常见错误，称双胞胎的差别是表观遗传所造成。这个错误我先听化学家说过，我没有更正，因为无需苛求化学家的生物背景，何况化学家可能是听生物学家说的。现在看到表观遗传学的教科书也犯这样的错误，我觉得有必要指出。虽然同卵双生的两个人基因组序列几乎百分之百一样，但其发育过程出现些许差别，并不一定就是表观遗传所造成，这不是说表观遗传完全不参与，而是说也可以有经典遗传参与。基因组序列一样的细胞，从细菌到高等动物，完全可以表达不同的基因而出现不同表型，这是已知的。细菌没有表观修饰，但基因表达可以不同。高等动物相邻两个细胞DNA完全一样，但其中几个基因表达有差别，这种差别可以自我放大而找出相邻两个细胞不同。例如我在研究生阶段研究的前体细胞是形成神经母细胞还是表皮母细胞，对这一问题，一般认为两个相邻细胞的细胞膜蛋白质Notch和Delta的表达随机差异出现后被放大，它们进一步相互作用造成两个细胞中转录因子表达的不同而导致一个成为神经细胞，另一个成为表皮细胞。既然含相同基因的细胞可以表达不同基因而成为不同细胞，那么相同基因的人（或动物个体）当然也可以只因为转录因子表达不同而出现个体差异。而一个人出生后可能经历不同的环境，而环境可以不通过表观遗传机制导致基因表达和细胞的变化，双生子当然更可以不通过表观遗传而出现多方面的差别。本文有关预成论与后成论的文字来自1991年笔者的研究生论文和给北大生物一年级大学生的教材《生物学概念与途径》。亚里士多德的书，笔者在1991年写论文的时候引用的是1910年译文，研究生毕业到哈佛做博士后时，在哈佛出版社的门市部购得哈佛1990年的英文版。Aristotle 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（同日下午2点学术报告后，下午4点，施扬在生科院“展望未来探讨事业”系列http://www.bio.pku.edu.cn /culture/series/summary.239.html）Y. Shi, F. Lan, C. Matson, P. Mulligan, J.R. Whetstine, P.A. Cole, R.A. Casero and Y. Shi (2004). Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell119:941–953.
无独有偶，表观遗传学中很重要的贡献者David Allis，也有初期不起眼的经历。他的本科（辛辛那提大学）、研究生（印第安纳大学）、博士后（罗彻斯特大学）所在学校都不能说很有名。
Allis于1996年接连发现组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶和基因转录的关系时，转录研究是低潮，而研究染色体和转录调控的关系也非热门。
如果他得奖，不能算Rockefeller的功劳，这个富有（经费和诺贝尔奖得主）的大学是在他已经做出迄今一生最重要的工作后，把他挖过去，对他本人和Rockefeller来说，皆锦上添花。
David Allis的介绍见：
http://www.rockefeller.edu/labheads/allis/NASprofile.pdf2016年，《知识分子》直播饶毅与中国科学院生物物理研究所朱冰有关表观遗传学的辩论。
