撰文 | 王承志

 ●　●　●

1/2获奖者：

Howard Cedar （霍华德·锡达）

Aharon Razin（阿哈龙·拉津）

Cedar 是一位在美国出生的以色列分子生物学家。Cedar 于1943年第二次世界大战期间出生在布鲁克林，父亲是波兰移民的后代，母亲是一名来自乌克兰的移民。Cedar 在新泽西州上高中，数学和物理方面都表现出色。上大学时，Cedar 选择了去MIT学习物理学。但大一的一次考试改变了他的决定。在一道题的解答中，Cedar 做出了正确的计算，但最后的结果却比正确结果相差了30个数量级。虽然老师看了他的计算过程，而给了他几乎满分，但Cedar 认为自己其实并不擅长物理，只是因为擅长数学而选择学物理。

其后Cedar 决定转行学医。当时美国刚开始实行6年制医学博士的培养计划，而且不用付学费。Cedar 觉得自己的父母很难负担MIT的学费，为了减轻家庭负担，便转到纽约大学学医，并成为全美第一个获得6年制医学博士学位的学生。

在医学院的学习让Cedar 对生物学产生了兴趣。完成医学院的课程和医院的轮转后，Cedar 来到James Schwartz 的实验室。Schwartz 是一位从微生物学家转行的神经生物学家。Cedar 成为Schwartz 的第一位研究生，Schwartz 实验室的一部分研究是探究学习如何影响染色质结构。这为Cedar后来进入染色质领域埋下了种子。

后来Cedar 来到NIH，并与Gary Felsenfeld 合作，Felsenfeld 的实验室研究染色质结构和基因表达之间的关系。当时科学家还没有弄清楚染色质的结构，因为他们不知道如何分离它。Cedar 想出如何溶解染色质并使用纯化的大肠杆菌RNA聚合酶来了解酶如何与染色质相互作用。1973年，他发表了一篇论文，构建并比较了使用小牛胸腺的染色质或裸露DNA 的体外转录系统。Cedar 观察到染色质上的起始位点与DNA上的起始位点相比要少得多，并且转录本延伸在染色质上比在裸露的DNA上发生的速度要慢三倍。这已经初步揭示了染色质对转录的抑制作用。

这期间，Richard Axel（后来获得2004年诺贝尔生理学或医学奖）来到NIH给Felsenfeld 做博后，他和Cedar 一起发现同一个基因的片段在不同组织来源的染色质体外转录的活性有很大差别，从而形成了转录受染色质结构影响的概念。

Cedar 于1973年接受了耶路撒冷的希伯来大学医学院教职。他继续研究染色质如何与蛋白质相互作用并在细胞中研究染色质的结构。在希伯来大学医学院，Cedar 遇到了研究DNA甲基化的Aharon Razin 教授，两人展开了数十年的合作。

Aharon Razin 在以色列的佩塔提克瓦长大。他在耶路撒冷希伯来大学开始他的学术研究，主修物理和数学。其后他获得了生物化学硕士和博士学位，并在加州理工学院做博士后工作，1971年回到以色列，从高级讲师，副教授，最终担任希伯来大学医学院细胞生物化学和人类遗传学教授。1980年，他被任命为医学院细胞生物化学系主任和该学院生物化学研究所所长。

Razin 早期研究细菌中的DNA甲基化。细菌中DNA甲基化的主要作用是保护细菌基因组不被自己的限制性内切酶破坏，而入侵的病原体DNA则会被切除。Razin 发现酶切染色质时被保护的片段中，胞嘧啶5-甲基化较为富集，这提示DNA甲基化可能与染色质结构有关。Cedar 和Razin 共同构建了一套系统来检测DNA甲基化是否能影响转录。利用这套系统，他们得到一些关键性的结论：

1、DNA甲基化可以在细胞分裂中遗传到子细胞；

2、DNA甲基化不是随机分布在DNA上，而是在特定位点富集；

3、DNA甲基化的建立需要模板，类似DNA的半保留复制；

4、DNA甲基化能够抑制基因转录。

这些结论成为该领域后来所有发现的基石。

1990年代以后，Cedar 实验室进一步研究了DNA甲基化与胚胎发育和疾病的关系，其实验室的成果对DNA甲基化领域带来了突破性和长远性的影响。

1/2获奖者：

C. David Allis （查尔斯·戴维·阿利斯）

C. David Allis 于1951年出生于美国俄亥俄州的辛辛那提，他的父亲是城市规划师，母亲是家庭主妇，后来成为小学教师。他于1969年进入辛辛那提大学时，主修生物学。他本打算毕业后去医学院，但是他的细胞生物学教授Steven Keller建议他先在Michael Bharier 博士的实验室工作一段时间。他后来回忆说 ：“我在课堂上学到的一切都像专为我设计的，这非常有趣。从此我再也没有回头。”

Allis 之后在布卢明顿的印第安纳大学进行研究生学习，他之所以做出这样的选择，部分原因是因为他需要离父母家近一些。在那里他迷上了发育生物学。博士阶段，在Anthony Mahowald的指导下，Allis 对早期的果蝇（果蝇）胚胎进行了研究。但一次偶然的机会，Allis 为了准备一门遗传学课程的讲演而搜索资料的过程中，突然对染色质发生了极大兴趣。

根据Allis的回忆，“那时染色质不是一个热点。事实上它被认为是一个无聊的区域，但对我来说这很酷。”在1978年完成生物学博士学位后，Allis 开始寻找一个博士后实验室，让他可以在发育生物学的背景下进行染色质研究，最好是他所熟悉的果蝇。但没有一个果蝇实验室对染色质感兴趣。

一位朋友建议他考虑一种不同的模式生物，即纤毛原生动物——四膜虫，它有两个独立的核，而且每个核里的基因也不一样。于是Allis进入了Martin Gorovsky 在罗切斯特大学的实验室，并学会了如何培养四膜虫并分离其细胞核。Allis 在罗彻斯特度过了三年，通过四膜虫了解各种组蛋白和组蛋白乙酰化，这是一种调节细胞内基因转录的蛋白质修饰过程。

1981年，在完成博士后研究后，Allis 在休斯敦贝勒医学院生物化学系担任助理教授。他仍然致力于染色质研究，特别是寻找修饰组蛋白的酶，尽管当时大多数科学家仍然认为组蛋白只是用来缠绕DNA的无聊蛋白。1996年，他的实验室确定了转录激活和组蛋白修饰之间的第一个直接联系。在Cell杂志上，Allis 和他的研究生Jim Brownell 发表的一篇开创性论文中，报道了他们已经分离出一种乙酰转移酶（HAT）——一种已知可以在DNA中添加乙酰基化学“标记”的蛋白质 。几周后，哈佛大学的 Schreiber 及其同事报告他们发现了另一种去除乙酰基的蛋白质。这两项研究打开了组蛋白修饰研究的大门。

Allis 的研究有力地推进了现代表观遗传学，这个领域研究染色质复合物中分子化学“开关”如何打开和关闭基因。1998年，Allis 将他的实验室搬到弗吉尼亚大学，并于2003年再次将其搬到了纽约市的洛克菲勒大学。他继续在各种表观遗传调控领域取得突破性进展。包括组蛋白H3的尾部甲基化的结合蛋白，称为PHD finger 蛋白。后来，Allis证明了PHD finger 结构域突变会导致白血病。他的实验室还首次表明，组蛋白“变体”（与主要组蛋白类型略有不同）可以对基因激活和基因沉默产生影响，具体取决于它在基因组中的位置。组蛋白变体的这种“分裂人格”与人类疾病有关，包括神经系统综合症。最近，Allis 的实验室描述了一种罕见的小儿脑肿瘤背后的机制为组蛋白突变。这些工作为表观遗传学与疾病的联系增加了新的重要贡献。 

更多精彩文章：

初冬的北京：一场激荡人心的学术辩论 | 朱冰VS饶毅

生命之初，新在哪里：我们为何生而不同 | 表观遗传专栏

▼▼▼点击“阅读原文”，直达知识分子诺奖专题页。