2025年诺贝尔生理学或医学奖将于10月6日揭晓。图源：维基百科

导读：

     2025 年诺贝尔生理学或医学奖将于 10 月 6 日揭晓。究竟谁会接到来自瑞典的电话？揭晓之前，《赛先生》特别邀请多位研究者，一起聊聊他们心中最有希望摘得这一桂冠的热门领域与人选。

Aaron Gitler

神经科学家，斯坦福大学医学院基础科学教授

Aaron Gitler  图源：斯坦福大学

Aaron Gitler的研究主要集中在神经退行性疾病和细胞生物学，尤其是蛋白质折叠错误引发的疾病（如帕金森病和ALS）背后的细胞生物学机制。

Gitler认为，无义介导的降解机制研究（nonsense-mediated decay, NMD）值得这一奖项。

罗切斯特大学教授Lynne Elizabeth Maquat发现了无义介导的降解机制，这是一种细胞内的质量控制途径，能够识别并降解那些含有早期终止密码子的mRNA。通过这一机制，细胞能够防止这些异常的mRNA被翻译成有缺陷的蛋白质，保护细胞免受有害蛋白质积累的影响。

“这是RNA生物学中的一项基础性发现，并且对设计治疗癌症等疾病的疗法具有重要意义。”Gitler说。

胡家志

免疫学家、北京大学生命科学学院教授

胡家志 图源：北京大学

胡家志的课题组以小鼠和人的免疫细胞为主要研究对象，进行免疫基因组学与DNA代谢相关的机制和应用研究。

他认为，免疫学领域有几项工作值得诺贝尔生理学或医学奖：

1. 陈志坚与cGAS酶的发现

cGAS是一种细胞内免疫防御通路的关键酶。当病原体进入细胞后，cGAS会被激活，启动自我保护机制。这一机制的重要性可与细菌中的CRISPR-Cas系统相提并论。近年来，cGAS的“刹车机制”逐渐被阐明。因此，首先发现CGAS酶和其工作机制的华人科学家陈志坚获奖可能性最大。

2. Jacques Miller 和 Max Cooper与B细胞与T细胞的发现

他们发现了B细胞和T细胞，这一成果奠定了现代免疫学的核心框架。

胡家志教授补充道，如果将免疫系统划分为四层，最后一层就是细胞内的防御系统。若诺贝尔奖聚焦于这一层，除了cGAS之外，CRISPR-Cas系统的发现者也有理由获得生理学或医学奖。同时，在细胞内的免疫应答通路中，RLR系统也非常重要，而NLR炎症小体虽然前景突出，但机制尚未完全研究清楚，可能还为时尚早。

胡家志在北大教授免疫学的课件。图源：受访者

刘海坤

德国癌症研究中心分子神经遗传学部主任

上海科技大学免疫化学研究所特聘教授

刘海坤  图源：受访者

刘海坤的研究主要围绕肿瘤精准医学的核心理念，利用自主建立的人脑癌小鼠模型，对神经干细胞（NSCs）和脑肿瘤干细胞（BTSCs）在脑癌发生中的分子机制进行研究，揭示肿瘤生长的基本发育原理。

他预测，液-液相分离的工作值得一个诺贝尔生理学或医学奖。

以下为刘海坤的解释：

2009年德国德累斯顿马普所Anthony Hyman团队发现细胞内可通过液-液相分离形成“无膜液滴”。这一发现改变了人们对细胞的理解。

以前大家以为细胞内的分区必须有膜隔开，而现在我们知道细胞里布满了动态的“无膜细胞器”，它们像小水滴一样，可以根据需要快速组装和消散。这个原理解释了许多以前无法理解的现象，比如应激颗粒、核仁的形成。更重要的是，这种“液滴行为”与疾病密切相关。例如，蛋白质如果在错误时间或地点发生相分离，就可能变成有害的凝块。正因如此，这项工作不仅刷新了细胞生物学的基本概念，还为医学研究开辟了全新的方向。

这个概念是最具影响力的生物学基本概念之一，影响已经穿透所有生物学科，并辐射到化学和物理：这一概念把细胞内在深度上，它把细胞组织还原为临界浓度、表面张力与非平衡动力学等可计算物理量，使我们能定量模拟基因表达、应激颗粒、染色质的动态；在广度上，它连接了生命基本现象及神经退行与癌症等众多疾病场景，并启发药物与诊断策略；延伸至生命起源层面，一些研究提出早期地球的多相凝聚体/“共沉物”或可充当原始反应室，促进分子富集与催化，类似现代细胞的无膜液滴。使得细胞产生之前的生化反应可以想象和解释。诺奖当之无愧。

共同得奖的可能是文章第一作者Brangwynne。

相关论文：

[1] Germline P granules are liquid droplets that localize by controlled dissolution/condensation

[2] Clifford P Brangwynne et al. Science. 2009

多田隈尚史 （Tadakuma Hisashi）

上海科技大学生命科学与技术学院 助理教授 研究员 博士生导师

多田隈尚史   图源：受访者

多田隈尚史研究团队的主要研究方向为基于合成生物学与生物物理学的纳米生物学。

他预测，因发现分子伴侣的作用机制，Franz-Ulrich Hartl 和 Arthur L. Horwich 可能获得 2025 诺贝尔生理学或医学奖。

以下是多田隈尚史的解读：

蛋白质的结构域被认为对其功能至关重要。经典观点认为，Christian B. Anfinsen 通过实验表明蛋白质的三维结构由其氨基酸序列决定，并自发折叠至能量最低状态。但近年研究发现，这仅适用于小球状蛋白；多数蛋白质存在多个能量较低的稳定状态，因而可呈现多种结构。

蛋白质的多种形态结构，尽管有助于功能转换，但也带来问题。正常情况下，蛋白质的疏水部分在其结构的核心、亲水部分在外。因为一旦疏水部分外露，就容易导致蛋白质聚集。并且，久而久之，这些聚集体可能变成稳定的、富含 β-折叠的淀粉样结构，类似朊病毒，与阿尔茨海默病、ALS等神经退行性疾病密切相关。因此，保持蛋白质的正常结构至关重要。

在我们体内，热休克蛋白（HSP）40、60、70、90 等分子伴侣在蛋白质折叠及维持其天然结构方面发挥着重要作用。分子伴侣能够结合底物蛋白，并为其提供转变或重新折叠为其他结构状态的机会。一些分子伴侣依赖 ATP 发挥作用，而另一些则不依赖 ATP。

这些热休克蛋白最初由 Ferruccio Ritossa 在 20 世纪  60年代发现：当时他实验室的一名工作人员偶然提高了果蝇的培养温度，从而观察到了热休克蛋白基因的激活。然而几十年来，相关的具体分子机制一直未知。Franz-Ulrich Hartl 和 Arthur L. Horwich 在 20 世纪 80 年代末发现，HSP 家族中的一个成员——HSP60，对线粒体内的蛋白质折叠至关重要，并从而对这些分子伴侣的机制进行了系统而深入的研究。

大多数线粒体蛋白在细胞质中合成后，必须先去折叠才能穿过线粒体膜，然后在线粒体内重新折叠。霍尔温在酵母中进行遗传筛选时发现，在某一突变菌株中，蛋白质能正常从细胞质进入线粒体，但随后却在线粒体内发生错误折叠并聚集。该突变基因所编码的蛋白被命名为热休克蛋白 60（Hsp60）。

哈特尔和霍尔温的研究团队通过体内和体外实验，揭示了这些 HSP 的分子机制，深化了我们对蛋白质折叠与功能的理解。这一发现对理解阿尔茨海默病、帕金森病等由蛋白质错误折叠和聚集引起的神经退行性疾病具有极其重要的意义。（翻译：莫喻枫）

林桓

海南大学海洋科学学院副研究员 博士生导师

林桓

他的研究团队专注于 RNA 修饰的鉴定与生理功能挖掘工作。

他预测 GLP-1 激动剂的机制研究和成药工作将会获得2025年的诺贝尔生理学或医学奖。

以下为林恒的解释：

GLP-1 是饭后来自肠道的指挥信号，让胰腺更及时分泌胰岛素、抑制肝糖输出、延缓胃排空、提升饱腹感。GLP-1 激动剂（司美格鲁肽等明星分子）能够让肥胖症和Ⅱ型（甚至Ⅰ型）糖尿病患者在控糖、减重、心肾保护等多角度受益；从每日到每周给药的迭代，更把代谢病治疗带入新范式。从1990年代瘦素（Leptin）的失败，到今天近 30 年的接力，我们终于在 GLP-1 上找到了兼顾控糖与减重的理想靶点，这一系列工作完全具备诺奖量级。

在候选人排序上，我认为应该授予以下三人，他们的工作串起了从“分子发现—活性界定—工程化长效药”的闭环：

1）Joel F. Habener 解析前胰高血糖素（proglucagon）基因表达与加工路径，抓住 GLP-1 这一关键支路，提出并验证其作为 “肠促素样促胰岛素信号” 的生理角色，把一个分子假说锚定在可重复的生物学坐标系上。若无这一奠基，哪一段肽才具有强效活性、为何在餐后发挥作用，都缺乏明确起点。

2）Svetlana Mojsov 合成并鉴定 GLP-1(7-37)/(7-36NH₂) 的强促胰岛素活性，厘清 “哪一段才真正起作用”，并把证据从细胞、动物推进到早期人体反应，完成从 “有活性” 到 “在人体系可见效” 的跨越。这一步，把基础发现转为可被临床开发者信任的生理学事实。

3）Lotte Bjerre Knudsen 面对天然 GLP-1 体内半衰期极短的瓶颈，她以脂肪酸酰化等策略实现与白蛋白可逆结合，显著延长作用时间，催生了利拉鲁肽、司美格鲁肽等里程碑分子，使“每周一次、兼顾控糖与减重”的方案走向全球，改变了肥胖症与 2 型糖尿病的临床实践格局。

值得注意的是，Lotte Bjerre Knudsen 在做出诺奖级别工作的时候并没有博士学位。在GLP-1领域做出突破性贡献的还有Jens Juul Holst（系统阐明肠道对 proglucagon 的差异性加工，确立 GLP-1 在人体中的肠促素效应与“延缓胃排空/增强饱腹”的关键生理作用）、Daniel J. Drucker（解析 GLP-1 受体的组织分布与信号通路，建立遗传与药理模型并完成临床概念验证，推动代谢与心肾领域的转化）。但就工作的原创性与不可替代而言，我支持前面三位。尽管一项诺奖最多授予三人，但科研工作已经进入群体化时代，GLP-1 的突破既是无数科学家的辛勤成果，也属于全人类。

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