一切从刺突蛋白开始。每个新冠病毒颗粒（virion）的表面有24-40个任意排列的刺突蛋白，这些刺突蛋白是病毒与人细胞融合的关键 [2]。与流感病毒等其他病毒表面的刚性融合蛋白相比，新冠病毒的刺突蛋白非常灵活，能在三个点像铰链一样活动，德国马克斯·普朗克生物物理学研究所生物化学家 Martin Beck 和同事在2020年8月发表的一项研究中指出 [3]。

如此一来，刺突蛋白就能任意掉头、摇摆、转动，这有利于它对细胞表面进行扫视，或是用多个刺突蛋白与一个人体细胞相结合。目前其他冠状病毒尚无类似实验数据，但由于刺突蛋白序列在演化上高度保守，可以推测所有冠状病毒都具有这一特点，Beck说。

接下来的感染步骤就没那么清晰了。“进入细胞之后就有很多黑箱。不确定性和各种假说也更多了。” 美国犹他大学的化学家 Janet Iwasa 说。Iwasa正在制作一个解释新冠病毒生命周期的带注释的动画。

就在新冠病毒将RNA基因组注射到宿主细胞后，细胞质核糖体会将两个病毒RNA片段翻译成氨基酸长链，这些氨基酸长链再被切割出16个蛋白质，包括许多参与RNA合成的蛋白质。随后会产生更多的RNA，这些RNA编码26个已知的病毒蛋白，包括用来制造新病毒颗粒的结构蛋白（比如刺突蛋白）和其他协助蛋白。这样，病毒就能大量产生其自身的信使RNA（mRNA）拷贝，但它还需要细胞机器来将这些mRNA翻译成蛋白质。

新冠病毒有很多将细胞机器占为己用的策略。病毒学家Noam Stern-Ginossar和她在以色列魏茨曼科学研究所的团队重点研究了新冠病毒抑制宿主mRNA翻译、促进自身mRNA翻译的三种机制。虽然这三种机制并非新冠病毒所独有，但这些作用的结合、速度和程度看来确实是独一无二的，Stern-Ginossar说。

第一，新冠病毒会清除竞争对手：病毒蛋白Nsp1是新冠病毒抵达时首先被翻译的蛋白之一，它会把宿主蛋白质招募起来，系统性地切割所有不带病毒标记的细胞mRNA。如果Stern-Ginossar的团队将同样的病毒标记放在宿主mRNA的末端，这个mRNA就不会被切割 [12]。

第二，感染会让细胞内全部蛋白质翻译减少70%。Nsp1依然是捣蛋分子，这一次它能阻断核糖体的入胞渠道，让mRNA无法进入，两个研究团队分别得出了以上结论 [13,14]。剩下不多的翻译能力全被用来翻译病毒RNA，Stern-Ginossar说。

新冠病毒接管宿主细胞翻译后，它就开始喧宾夺主了，朝着有利自己的方向大肆改造细胞内部和表面。

首先，一些新制造的刺突蛋白会抵达宿主细胞表面，突破宿主细胞膜。它们还会在那里激活一条宿主钙离子通道，在细胞表面分泌一层脂肪膜——肌肉细胞等自然融合的细胞上也会发现这种膜。这时，受感染细胞与表达ACE2的相邻细胞融合，发展为最多包含20个细胞核的单个大呼吸道细胞。

在离开细胞时，还有一步让这个病毒成为传染王：在有5个氨基酸的位点进行快速切割能让该病毒准备好攻击下一个目标。

其他冠状病毒在刺突蛋白S1和S2亚基的连接处只有一个精氨酸，新冠病毒却有5个连着的氨基酸：脯氨酸、精氨酸、精氨酸、丙氨酸、精氨酸。“由于这个位点非常特殊，我们就盯着它，最后发现这个位点确实是侵入肺部细胞的关键。”Pöhlmann说。2020年5月，他和同事报道了名为弗林（furin）的宿主细胞蛋白能识别并切割这个氨基酸链，而且这种切割对于新冠病毒快速进入人肺部细胞是 “至关重要的” [23]。

这不是研究人员第一次在病毒上发现弗林切割位点；致病性很高的禽流感病毒也有这个位点，Barclay说。当一位同事把培养的自然失去弗林切割位点的新冠病毒变异株给到Barclay时，她的团队发现感染该毒株的雪貂比感染大流行毒株的雪貂脱落的病毒颗粒更少，而且不会将病毒传给周围的动物 [9]。正当Barclay的团队准备在2020年9月的预印本论文中报道该结果时，荷兰的一项研究也发现，拥有完整弗林切割位点的冠状病毒进入人气道细胞的速度比没有弗林切割位点的更快 [24]。

研究人员推测弗林会在病毒颗粒组装过程中或是释放前切割该位点。这个时间点解释了新冠病毒为何会通过高尔基体或溶酶体离开细胞，芝加哥洛约拉大学的病毒学家 Tom Gallagher 说。“这个病毒一经组装就会移动到周围都是弗林蛋白酶的细胞器中。”

通过剪切S1和S2亚基之间的连接键，弗林酶切让病毒颗粒的刺突蛋白松开，以便它们在进入细胞时对TMPRSS2的二次切割产生反应，这次切割暴露出的疏水性区域会快速将自己嵌入宿主细胞膜内，Gallagher说。如果刺突蛋白没有被弗林蛋白预先切开——有时也不会被切开——它们就会绕开TMPRSS2，通过更慢的核内体途径进入细胞，或是根本不进入细胞。

Alpha和Delta变异株的弗林切割位点都发生了变化。Alpha变异株将本来的脯氨酸替换成组氨酸（P681H）；Delta变异株则替换成了精氨酸（P681R）。这两个变化都会减少序列的酸性；而且氨基酸链碱性越强，它们被弗林识别切割的效果也更好，Barclay说。“我们的假设是，这体现出新冠病毒的传递能力增强了。”

更多弗林酶切意味着更多刺突蛋白准备好进入人体细胞。SARS病毒只有不到10%的刺突蛋白做好了这种准备，Menachery说。Menachery的实验小组一直在量化这些做好准备的刺突蛋白，但研究成果尚未发表。对新冠病毒来说，这个比例上升至50%，而Alpha毒株超过了50%，该团队发现，在传染性很强的Delta毒株中，75%以上的刺突蛋白准备好继续感染人体细胞。

科研界其实才刚刚开始理解新冠病毒。一些关键的未知数还包括：与每个刺突蛋白结合所需的ACE2受体数量；S2位点究竟是何时被TMPRSS2切割的；病毒外膜与细胞膜融合所需的刺突蛋白数量，McLellan说，而这些还只是入胞的问题。2020年4月，加州大学旧金山分校的一个团队鉴定出了新冠病毒与人类蛋白质相互作用的至少332种方式 [25]。

想要赶上这个快速变异的病毒很不容易。但专家一致认为，迄今发现的主要是变异与病毒传播速度的相关性，而不是与病毒对宿主伤害的相关性。7月的一项研究报道，Delta变异株在肺部和喉部的生长速度比之前的变异株快很多 [26]。

但是，现在还不确定Delta携带的突变如何以这种方式为其毒力加码，Stern-Ginossar说，“许多实验室正在竭力回答这些问题。” 

原文以How the coronavirus infects cells — and why Delta is so dangerous 标题发表在2021年7月28日的《自然》的新闻特写版块上，由施普林格·自然上海办公室负责翻译，《知识分子》获权转载。