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撰文 | 计永胜

责编 | 戴   威

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与新冠肺炎死亡率相关联的危险因素很多，例如年龄、基础疾病等。越来越多的研究表明，男性和女性应对新冠病毒（SARS-CoV-2）感染产生的免疫应答也存在差异。

例如在新冠病毒感染早期，相比于男性年长者，女性年长者体内的T细胞活化水平比较高，并且女性血清中I型干扰素（IFN-a，具有抗病毒作用）水平在感染期间一直处于高位。这就造成新冠病毒感染更易给男性造成不良的临床结果。已有研究显示，男性感染者面临的死亡风险是女性感染者的1.7倍。

图1. 男性和女性新冠肺炎死亡率比较。图源[1]

那么，造成这种免疫能力性别差异的生物学机制又是什么呢？

2021年1月21日，美国耶鲁大学免疫生物学系教授岩崎明子（Akiko Iwasaki）在《科学》发表观点文章，对男女应对新冠病毒感染的免疫应答差异做了简短讨论 [2]。

众所周知，男性和女性在遗传上最大的区别就是性染色体不一样。其中，女性的性染色体为两个X，而众多与免疫相关的基因就定位在X染色体上。多数情况下，女性的一条X染色体处于 “失活” 状态，基因不表达。但是，也有例外，比如Toll样受体-7（一种提升I型干扰素表达的调控蛋白）基因就能逃脱X染色体失活的禁锢，从而使女性的某些免疫相关基因表达量上升，提高女性应对新冠感染的能力。

除了遗传，男女另一个明显的不同就是激素。体外实验和动物实验表明，新冠病毒入侵宿主细胞所依赖的受体ACE2的表达受雌激素影响。雌激素也是多种先天性免疫细胞（巨噬细胞、单核细胞和树突细胞等）基因表达和行使功能的调节因子，其受体存在于多种免疫细胞表面。

讨论文章引用了华中科技大学同济医学院的一项研究，性激素对新冠症状严重程度存在一定影响 [3]。该研究发现，非绝经期女性新冠感染者的临床症状比同年龄段男性感染者要轻微，治愈效果也更好；而绝经期女性感染者比非绝经期感染者的住院时间要长。该研究还发现女性体内抗苗勒管激素（AMH，反映卵巢储备情况的激素）和雌二醇（E2，雌激素的一种）的浓度与新冠肺炎的临床严重程度存在负相关性。

图2. 抗苗勒管激素（AMH）和雌二醇（E2）的浓度与新冠肺炎的临床严重程度呈负相关。图源[3]

岩崎明子在讨论文章中还提到衰老对男性和女性免疫机能的影响。文章指出，62岁到64岁期间，男性免疫细胞的基因表达会发生变化，先天性免疫应答相关基因表达上升，而获得性免疫应答相关基因下降，这可能会引起男性年长者更易出现过激免疫反应，但获得性免疫应答水平（如T细胞激活水平）下降。65岁后，男性体内的T细胞和B细胞的数量、比例会急剧下降。上述免疫系统的变化在女性体内要迟到5~6年。换句话说，男性的免疫机能衰老的比较早。

图3. 男女免疫细胞基因修饰发生“剧变”时间点比较。图源[4]

男性和女性对疫苗的免疫应答也存在差异。女性接种流感疫苗后体内产生的中和抗体水平高于男性 [5]。约翰·霍普金斯大学的一项研究显示，男性感染新冠病毒后产生的抗体滴度高于女性 [6]。岩崎明子认为，男性体内较高的新冠病毒载量引起抗体产量提升，但这些抗体中和能力有限，甚至通过抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement）助推病毒入侵人体细胞。该观点文章最后指出，了解男性和女性之间的免疫差异，有助于我们制定更好的新冠疫苗免疫策略。