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新冠病毒（SARS-CoV-2）持续蔓延，全球确诊病例已超4000万，死亡人数100余万，新冠肺炎（COVID-19）大流行的结束时间仍然未知。值得注意的是，北半球即将来临季节性流感，很可能会与新冠大流行合并，给公共卫生安全带来前所未有的挑战。已有多项证据表明，多种病原体在体内循环会引起病原体之间的相互作用，进而出现更加复杂的感染形式。
新冠病毒和甲型流感病毒（influenza A virus, IAV）都可以经由空气传播，且感染的人体组织相似，如鼻腔、呼吸道、支气管、肺泡上皮培养物。进一步，在肺组织中，新冠病毒和流感病毒也都对同一种肺细胞（肺泡II型（AT2）细胞）具有偏好性 [1-2]，这些都为体内两种病毒之间的相互作用以及可能的合并感染创造了良好的前提条件。除此之外，这两种病毒感染后出现的症状也很类似，主要包括发烧、咳嗽、肺部出现炎症特征等。
那么，季节性流感是否会加重新冠肺炎的流行？感染流感病毒又是否会加重新冠感染者的病情？笔者依据目前已有的科学证据，对该问题进行分析并讨论。
1918年大流感时期，很多患者死亡并不是由流感病毒直接造成的，而主要是死于继发的细菌性肺炎 [3]。同样，在感染埃博拉病毒的患者样本中，检测出来的疟原虫载量与患者的死亡率也呈高度相关关系 [4]。此外，呼吸道合胞病毒（RSV）和人类偏肺病毒（hMPV）共同感染比单独感染其中一种病毒症状更严重，住院时间和氧气需求量增加，这些都提供了初始感染可以加重继发感染的证据。
对于此前的两种高致病性冠状病毒，在引起非典型肺炎的SARS冠状病毒（SARS-CoV）和引起中东呼吸综合征的MERS冠状病毒（MERS-CoV）中，也曾发现重症患者存在合并感染的情况。
2003年中国香港SARS疫情暴发的第一周，同时出现人类偏肺病毒感染 [5]，对155名 SARS 患者的样本进行检测，有31名（20%）出现独立的合并感染现象。在这些合并感染患者中，咳嗽和咳血症状更为常见，与出现这些症状的单独感染患者比例分别为22.6%和15.9%，但在统计学上并无差异；MERS-CoV 方面，曾报道过四例与甲型流感合并感染的案例，但信息较少，无法得出有意义的结论 [6]。而对于低致病性冠状病毒（229E、HKU1、NL63和OC43）感染的患者中，有11%至41%的患者对其他呼吸道病毒检测呈阳性 [7]。这些研究都显示，冠状病毒与其他呼吸道病毒确实存在合并感染现象，但是否会影响疾病严重程度还不清楚。
对于新冠病毒，华中科技大学对武汉同济医院1月到2月的307例 COVID-19 患者检测结果显示，有153例（49.8%）患者同时感染了甲型流感，分析后认为病情并未加重 [8]。随后对93例危重 COVID-19 患者，发现其中有44例（47.3%）感染了甲型流感，虽然不影响死亡率，但合并感染患者表现出更严重的炎症和器官损伤 [9]。英国的一项涉及1月到4月的5493例（992例流感病毒感染、4443例新冠病毒感染、58例合并感染）患者的观察结果则显示，在流感病毒阳性的患者中，新冠病毒阳性风险有所降低。但与流感病毒感染或新冠病毒感染相比，合并感染的患者需要氧气支持、进入ICU或死亡的几率则更大 [10]。除此之外，日本、西班牙、伊朗也有新冠病毒和流感病毒合并感染的案例报道，但是否会加重感染和病情尚无确切结论 [11-14]。
10月14日，预印本 bioRxiv 网站同时公布了两项研究，武汉大学和利物浦大学分别提供了明确的小鼠实验证据，研究发现先感染甲型流感病毒的小鼠再感染新冠病毒后，小鼠体内的新冠病毒载量与单独感染相比明显增加，肺部损伤也更加严重 [15-16]。武汉大学先在体外细胞水平证明了预先感染了甲型流感病毒的细胞更容易被新冠病毒感染，并且这种感染性增加仅在预先感染甲型流感病毒的情况下才会发生，预先感染仙台病毒、人鼻病毒、人副流感病毒、人呼吸道合胞病毒或人肠道病毒71则不会发生。随后，利用人新冠病毒感染受体 ACE2（hACE2）转基因的小鼠模型，证明了预先感染了甲型流感病毒的小鼠再感染新冠病毒后，症状更加严重 [15]。
图1. 病毒感染后小鼠的病毒载量和肺组织病理切片。改编自参考文献[15]
利物浦大学同样利用hACE2转基因小鼠，发现先感染甲型流感病毒再感染新冠病毒的小鼠体重下降更明显，肺部损伤更加严重，死亡率更高 [16]。这两项研究相互印证，共同表明在小鼠模型中，甲型流感病毒感染会增加新冠肺炎症状。
图2. 病毒感染后小鼠的体重下降曲线和生存曲线。改编自参考文献[16]
除了上述小鼠实验证据外，在人群中也确实存在一定比例的流感病毒与新冠病毒合并感染现象，但由于个体间差异较大，对于流感病毒能否增加新冠病毒的感染性还没有准确结论，是否影响新冠肺炎的严重程度目前也还存在争论。
可以肯定的是，即使不考虑以上问题，预防流感仍然有助于对抗新冠病毒。首先，流感病毒与新冠病毒引起的症状在临床上较为相似，容易造成困扰；其次，爆发流感在一定程度上占用公共资源，增加了对新冠疫情的防控压力；此外，多种传染病的流行对患者及家属也会造成一定的精神压力。
因此笔者呼吁，在即将到来的秋冬流感季，应格外注意佩戴口罩和保持社交距离。同时，如有条件应尽量接种流感疫苗，不但可以预防流感，还可能会通过 “训练免疫反应”，在一定程度上获得对新冠病毒的非特异性免疫力 [17]。
参考文献（可上下滑动浏览）
1. Traylor, ZP. et al. Influenza A H1N1 induces declines in alveolar gas exchange in mice consistent with rapid post-infection progression from acute lung injury to ARDS. Influenza Other Respir Viruses. 2013 May;7(3):472-9.2. Hou, YJ. et al. SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract. Cell. 2020 Jul 23;182(2):429-446.e14.3. Morens, DM. et al. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness. J Infect Dis. 2008 Oct 1;198(7):962-70.4. Carroll, MW. et al. Deep Sequencing of RNA from Blood and Oral Swab Samples Reveals the Presence of Nucleic Acid from a Number of Pathogens in Patients with Acute Ebola Virus Disease and Is Consistent with Bacterial Translocation across the Gut. mSphere. 2017 Aug 23;2(4):e00325-17.5. Lee, N. et al. Co-circulation of human metapneumovirus and SARS-associated coronavirus during a major nosocomial SARS outbreak in Hong Kong. J Clin Virol. 2007 Dec;40(4):333-7.6. Alfaraj, SH. et al. The impact of co-infection of influenza A virus on the severity of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. J Infect. 2017 May;74(5):521-523.7. Gaunt ER. et al. Epidemiology and clinical presentations of the four human coronaviruses 229E, HKU1, NL63, and OC43 detected over 3 years using a novel multiplex real-time PCR method. J Clin Microbiol. 2010 Aug;48(8):2940-7.8. The epidemiology and clinical characteristics of co-infection of SARS-CoV-2 and influenza viruses in patients during COVID-19 outbreak. J Med Virol (2020).9. Ma, S. et al. Clinical characteristics of critically ill patients co infected with SARS-CoV-2 and the influenza virus in Wuhan, China. Int J Infect Dis 96, 683-687 (2020).10. Stowe, J. et al. Interactions between SARS-CoV-2 and Influenza and the impact of coinfection on disease severity: A test negative design. medRxiv, 2020.2009.2018.20189647.11. Kondo, Y. et al. Coinfection with SARS-CoV- 2 and influenza A virus. BMJ Case Rep 13 (2020).12. Cuadrado-PE. et al. SARS-CoV-2 and influenza virus co-infection. Lancet. 395(10236):e84 (2020).13. Hashemi, S. A. et al. High prevalence of SARS-CoV-2 and influenza A virus (H1N1) coinfection in dead patients in Northeastern Iran. J Med Virol. 2020 Jul 28.14. Hashemi, S. A. et al. Co-infection with COVID-19 and influenza A virus in two died patients with acute respiratory syndrome, Bojnurd, Iran. J Med Virol. 2020 May 15;10.1002/jmv.26014. 15. Bai, L. et al. Co-infection of influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity. bioRxiv. 2020.10.14.335893.16. Clark, JJ. et al. Sequential infection with influenza A virus followed by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) leads to more severe disease and encephalitis in a mouse model of COVID-19. bioRxiv. 2020.10.13.334532.17. Debisarun, PA. et al. The effect of influenza vaccination on trained immunity: impact on COVID-19. medRxiv. 2020.10.14.20212498.
制版编辑 | 卢卡斯
