►全长胰高血糖素受体结构示意图

整理 | 叶水送

责编 | 李晓明

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1月4日，中国科学院上海药物研究所研究人员在顶级学术期刊Nature上发表论文，报道了在B型G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）结构与功能研究方面取得的又一项重要进展。

据介绍，这项研究首次测定了胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制，这对深入理解B型GPCR发挥生理效应的结构生物学基础、加快2型糖尿病治疗新药的开发提供帮助。

GPCR是人体最大的细胞信号传导受体家族，也是最重要的药物靶标家族。很多上市药物通过作用于GPCR，从而产生疗效。

根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。B型GPCR包括胰高血糖素受体等多种重要的受体蛋白，识别并结合多肽类激素，对于维持体内激素平衡至关重要。这类受体包含胞外结构域和跨膜结构域，两者共同参与识别细胞信号。由于获得稳定和完整的B型GPCR蛋白难度极大，其结构研究极具挑战性。

根据论文的通讯作者之一吴蓓丽介绍，胰高血糖素受体参与调节体内血糖稳态，是治疗2型糖尿病药物的重要靶点，其结构信息的缺失不仅严重制约了对该受体信号识别和转导机制的认识，也极大地影响了靶向胰高血糖素受体的药物研发——目前尚无上市药物。这项研究成功解析了全长胰高血糖素受体与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构，从而揭示了B型GPCR与多肽配体结合的精细模式。

►中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽

 “这项成果是我们针对B型GPCR开展结构与功能研究的又一重要进展。胰高血糖素受体与多肽配体相互作用模式的阐明，不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制，并且为靶向胰高血糖素受体的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模版，将在很大程度上促进治疗2型糖尿病的新药的研发”，吴蓓丽表示。

论文的共同通讯作者赵强研究员则表示：“这一发现着实令人惊叹，虽然只含12个氨基酸，但这个连接肽却发挥着如此重要的作用，这在过去的GPCR结构研究中从未被发现过，使我们对B型GPCR的信号调控机制有了更为深入的认识”。

这项研究得到上海药物研究所、复旦大学和上海科技大学等多个研究组的大力支持。中科院院士、上海药物研究所所长蒋华良表示：“这不仅是上海药物所GPCR研究团队取得的又一项重大研究成果，也标志着一个GPCR研究高地已在上海科创中心建设的核心区——张江高科技园区崛起”。

据悉。去年5月18日，上海药物研究所与上海科技大学和复旦大学药学院曾联合发布多项“G蛋白偶联受体重大科研成果”。

2017年7月6日，上海科技大学的研究人员有关人源大麻素受体与两种激动剂的复合晶体解构研究，发表在Nature杂志上；半个月后，上海药物研究所徐华强研究员等人，发现GPCR蛋白在信号转导过程中普遍存在的磷酸化机制，以封面文章的形式出现在Cell杂志上。

结构生物学是近年来中国生命科学最为耀眼的领域之一。2017年拉斯克奖得主迈克尔·霍尔（Michael Hall）曾对《知识分子》表示，“中国生命科学发展迅猛，尤其是结构生物学令人印象深刻”。2017年，中国涌现出了一系列高质量的研究工作，其中以清华大学、中科院生物物理研究所、中科院上海药物研究所、上海科技大学等科研团队的工作最受关注。

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Zhang HN et al.Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature. 2018. doi:10.1038/nature25153.

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