他们凭什么摘得2016拉斯克奖？ | 解读
撰文 | 叶水送、陈晓雪、梅宝、赵政东
责编 | 李晓明
● ● ●
北京时间2016年9月13日，有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克医学奖（Lasker Prize）揭晓，在细胞对氧气的感应机制、丙肝病毒致病机理和药物开发，以及DNA复制和科学教育领域做出卓越贡献的7位科学家分享了拉斯克奖的三个奖项。
拉斯克奖在生命科学、医学领域享有盛誉，在该奖项的所有获得者中，有86人同时也获得了诺贝尔奖，其中中国科学家屠呦呦因发现青蒿素于2011年获得“拉斯克临床医学研究奖”，去年成为诺贝尔生理学或医学奖得主。
拉斯克基础医学研究奖
Albert Lasker Basic Medical Research Award
►基础医学研究奖的三位获奖者，图片截自laskerfoundation.org
今年的“拉斯克基础医学奖”授予三位在人以及大多数动物细胞感知、适应氧气的变化机制方面做出杰出贡献的医学研究者。他们分别是来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的William G. Kaelin、来自牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的Peter J. Ratcliffe以及约翰霍普金斯医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Gregg Semenza。
氧气对细胞的重要性不言而喻，但细胞如何应对外界环境氧气变化的机制仍不清楚，三位研究者发现了一种关键的分子，从而能够帮我们了解多细胞动物体如何应对氧气的变化。
Peter Ratcliffe在接受Cell杂志专访时说，在做临床时，经常遇见血压低、肾脏容易受伤的情况。为什么肾脏能够使促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)响应下降的氧气利用率，但是却不能响应下降的血流，这其中的原理估计只能看氧气感应的机制了。刚开始认为这种氧气感应机制应该只存在小范围内的细胞中。在那些没有促红细胞生成素的细胞中，应该是不存在的，但实验结果证明，在这些细胞中，也存在细胞感应氧气的机制。这说明细胞感知、适应氧气的机制在细胞中广泛存在。
William Kaelin在接受采访时说，“我一直在研究VHL（von Hippel-Lindau）综合征。后来Hippel-Lindau基因被克隆，我知道癌症与此基因是相关的，比如肾脏癌症。VHL相关的肿瘤经常使得身体产生更多的红细胞、更多的血管形成。血管形成和红细胞生成的共同之处在于低氧，后来经研究发现，低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）信号通路与细胞感知、适应氧气有关联。“
低氧诱导因子是一个能感知氧的转录因子，包含HIF-α和HIF-β两个亚基。在正常氧含量的情况下，HIF-α被特殊的脯氨酰基羟化酶（prolyl-hydroxylases，PHD）羟基化，然后被VHL肿瘤抑制物（E3泛素连接酶的成分）作为靶标降解。在低氧或者VHL肿瘤抑制物不存在的情况下，HIF-α不被降解，进而形成了具有转录活性的HIF。HIF作为一个转录因子，参与到多个生物过程，如产生更多的促红细胞生成素，使得血管形成、红细胞生成等等。它们的形成进而会产生更多的氧气，有可能促进肿瘤的生长。HIF与肿瘤的具体关系如何，HIF抑制剂在肿瘤上的未来应用，还有待确定。
The VHL/HIF oxygen-sensing pathway and its relevance to kidney disease. Haase VH. Kidney Int. 2006 Apr;69(8):1302-7.
拉斯克·德贝基临床医学研究奖
Lasker - DeBakey Clinical Medical Research Award
►临床医学研究奖的三位获奖者，图片截自laskerfoundation.org
今年的临床医学研究奖授予三位在丙肝研究以及药物研发方面做出杰出贡献的科学家。他们系统地研究了丙肝病毒复制的原理，以及利用该系统革命性地治疗长期困扰人类健康的慢性疾病丙肝。
三位获奖者分别为来自海德堡大学（University of Heidelberg）的Ralf Bartenschlager、洛克菲勒大学的Charles Rice以及Arbutus生物制药公司的Michael Sofia。在丙肝研究领域，Bartenschlager和Rice辛勤耕耘了10余年，在实验室里，他们耐心地研究这些病毒，攻破了一个又一个难关。随后，Sofia利用他们的研究体系，测试以及开发潜在的药物，可作用于丙肝病毒，最后开发出一种效果以及安全性空前的药物。
Ralf Bartenschlager和Charles Rice均出生于20世纪50年代，在80年代末，《科学》杂志上发表了第一个HCV（丙肝病毒）的分子克隆，并逐渐兴起了对HCV的研究。
彼时，Bartenschlager正在德国海德堡大学（University of Heidelberg）进行关于HBV（乙肝病毒）的博士论文工作。之后，他进入罗氏公司，并转入对HCV的研究，他试图寻找病毒蛋白酶的抑制剂，在后来的研究中，这种蛋白酶也是针对丙肝的主要药物靶点之一。
Rice对HCV的研究兴趣则是来源于另一种与HCV相似的黄热病病毒（yellow fever virus），当时，他报道了一株减活的黄热病病毒疫苗株，这项工作促使了Rice和其合作者设想对该病毒株加以改造，使其表达HCV的蛋白，用于疫苗的研究。
在之后的近30年里，两位科学家对HCV以及丙型肝炎进行了深入的研究，艰辛而充满挑战，在1998年的一次年会结束后，Bartenschlager苦于无法建立实验工具来研究HCV，他说“我们有过一次严肃的讨论，是否应该停止对HCV的研究，因为很显然，我们似乎走进了一个死胡同”。本次拉斯克奖奖励两位在HCV复制子系统中的开创性工作，这些工作不仅极大的推进了人们对HCV如何感染动物的认识，更使得我们可以建立模型来研究这一过程。可以说，两位科学家的工作奠定了丙肝研究的大局。
与Bartenschlager和Rice不同，另外一个获奖的科学家Michael Sofia来自于医药工业界，他现在是Arbutus生物制药公司的首席科学官。他在Pharmasset公司工作期间，发现了一种核酸类似物，可对丙肝有很好的治疗效果，并以自己的名字命名为：Sofosbuvir（索非布韦，商品名Sovaldi），是首个无需联合干扰素就能安全、有效地治疗某些类型的丙肝药物。2013年，经美国食品药品监督管理局(FDA) 批准在美国上市，成为当年最重磅的药物。目前，该药物还未在中国上市。
拉斯克·科什兰医学特别贡献奖
Lasker - Koshland Special Achievement Award in Medical Science
►医学特别贡献奖获得者，图片截自laskerfoundation.org
2016年拉斯克医学特别贡献奖颁发给了加州大学旧金山分校的Bruce M. Alberts。Alberts在DNA复制和蛋白质生物化学领域做出了重要的基础性发现，“富有远见，带领国内和国际科学组织改善人们的生活，并充满热情地推动科学和数学教育改革”。
拉斯克奖评奖委员会称赞Alberts是“一位才华横溢的生物化学家、一位富有远见的领导者，积极投身于科学教育，促进科学教育对全球社会的影响”。
根据拉斯克奖主页的内容介绍，Alberts设计的强大实验工具，帮助他理解DNA复制的机制，由此建立起分子机器实现关键生理功能的新典范。
有趣的是，Alberts博士的第一次博士答辩是失败的。1965年，哈佛大学的教授们拒绝授予他博士学位。在此之前，他认为博士答辩只是一个形式，会让每个学生通过。然而，他没有通过。
“之后，Alberts从震惊和沮丧中醒来，他补充了博士论文需要的额外实验，并仔细检查了研究的方法。”在之后的科研生涯中，Alberts设计实验都会考虑实验是否能够产生有用的信息，即使实验结果和预期的不一致。
1970年，Alberts发现了一个DNA结合的蛋白，它可以附着在双螺旋的单链上，并将双螺旋拉直，这样酶在给DNA链上增加字母时变得更为容易。这一蛋白的发现是个意外，但后面的研究证实相似的蛋白在所有细胞中都起着中心的作用。
1975年，Alberts证实6个蛋白可以合成DNA，近距离模仿了细胞内发生这一过程的方式。传统认为，每个蛋白在与DNA模板随机发生碰撞后，会按照顺序发生变化。而Alberts发现这些蛋白聚集在一起合成了一个紧凑的分子机器，每个部分的运动依赖彼此。这些组分以其有序的方式表现出它们的生化功能。
Alberts意识到，这种细胞装置可能会成为其他生理过程的原型之一。拉斯克奖官网的介绍评价说，如果分子生物学缺少了这一部分，今天的学生要懂得这个时代可能会会勉强。
而对学生，Alberts不仅仅分享自己所了解的生化知识，还教学生学习如何像科学家一样思考。1970年代末，他带领一些同行合作撰写了一本细胞生物学教材——《细胞分子生物学》，1983年出版第一版，描述细胞生物学历史以及分子生物学这一新兴领域。
这本教材的内容极具创新价值。据拉斯克奖介绍，撰写这本书的过程中，Alberts和合作者们不仅介绍了新颖的题材，而且开拓了一种全新的教材写作的方法：他们首先起草自己专业领域的章节，然后与不了解这些话题的同事交流书稿的内容，采取以新人为导向的策略，使得各章节内容得到清晰的的阐释。同时，作者们避免使用单词列表，而是采用清楚、翔实的图片与文字配合。
《细胞分子生物学》现在已经出到第六版，“鼓舞了无数人在实验中发现乐趣，在发现和逻辑推理中尝到喜悦”。
Alberts曾担任美国国家科学院院长一职，“他孜孜不倦地倡导在课堂上、公众中推动科学教育”。在他12年的任期内，美国国家科学院出版了多个关于如何进行科学教学的报告，并完成了国家科学教育标准的制定。与此同时，Alberts还积极投身到推动科学改善世界的活动中去。他帮助发展中国家的科学家，尤其是非洲的科学家，去影响他们的政府，在健康、农业、环境、教育和能源等领域做出基于证据的评估。
今年，Alberts还促成世界银行与印度尼西亚科学院成立印尼科学基金，以资助有才华的青年科学家验证自己的想法。
他的谦逊、诚实、有效的工作，赢得了全球科学家和政策制定者的尊敬和信任，拉斯克奖官网介绍说。
Alberts也关心中国的科学，2010年他邀请施一公和饶毅为《科学》写社论，他们选写了《中国的研究文化》，批评中国科研经费的管理和文化问题，在中国产生了较大反响。From：知识分子，ID：The-Intellectual
►图片来自asbmb.org
拉斯克奖由美国广告经理人、慈善家阿尔伯特·拉斯克（Albert Lasker）及其夫人玛丽·沃德·拉斯克（Mary Woodard Lasker）于1946年共同创立，以表彰在医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员。该奖项之前共设置有三个奖项：基础医学研究奖、临床医学研究奖和公共服务奖，后又增设特殊贡献奖。每个奖项会有25万美元的奖励。
该奖项由美国和国际的专业团体提名候选人，候选人需准备翔实的证明材料予以专业委员会进行评定，专业委员会里面的专家也是来自相关领域的权威学者。中国科学家屠呦呦2011年获得该奖项，从而使得国内外对其研究工作有深入的认识和了解。
参考资料
1.拉斯克奖官网：http://www.laskerfoundation.org/awards/year/2016/
2.知识分子：除了诺贝尔，你还知道哪些科学大奖？
3.《细胞》杂志专访：Bringing the Hepatitis C Virus to Life, Cell (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.08.046.
4.《纽约客》，A Better Treatment for Hepatitis C：http://www.newyorker.com/tech/elements/a-better-treatment-for-hepatitis-c
5. 科学网博客，Rice实验室为什么奠定了丙肝研究的大局：http://blog.sciencenet.cn/blog-219944-228213.html
本文首发于《知识分子》旗下的科学史新媒体平台《科学春秋》（ID：kexuechunqiu），内容有增订。
