► 英国伦敦大学学院亨廷顿症研究中心主任Sarah Tabrizi教授领导了该项研究，图片来自eurohuntington.org

撰文 | 王承志

责编 | 叶水送

近日，英国伦敦大学学院（University College London）公布了一项针对亨廷顿症的药物临床研究进展，结果令人振奋：在I期临床实验中，一种名为IONIS-HTTRx的药物不但十分安全，且显著地减少了神经系统中致病的毒性蛋白。

英国伦敦大学学院亨廷顿症研究中心主任莎拉•塔布里兹（Sarah Tabrizi）教授领导的研究人员开发了这种针对HTT突变基因的ASO药物——IONIS-HTTRx，她表示，“这项实验的结果对于亨廷顿的病人和家庭来说有开创性的意义。”

亨廷顿症（Huntington's disease）可能是人类最痛苦的疾病之一。这是一种遗传性神经退行性疾病，病发时会无法控制四肢，就像不由自主“舞蹈”一样，并伴随着智力减退，最后患者因吞咽、呼吸困难等原因而死亡。病人描述这种病：

它就像同时患上了帕金森病、阿尔兹海默症和运动神经元疾病，可见其痛苦程度。

更让人绝望的是，至今还没有任何治疗方式能减缓这种疾病的进展。一旦被确诊，病人将在巨大心理压力中等待死亡的降临。

事实上，科学家早就比较清楚地了解了亨廷顿症的发病机制。这种病是由4号染色体上的一个基因突变造成的，这个基因也就被命名成了Huntingtin（HTT）。突变的基因会产生与正常状态不同的蛋白质，而这种不正常的蛋白会对神经细胞产生毒性，最终杀死神经细胞。

这种因基因突变引起的疾病最根本的治疗是基因疗法。对于神经退行性疾病来说，2016年已有一项较为成功的尝试。美国FDA批准了一种反义寡核苷酸（ASO）治疗脊髓性肌萎缩症的临床试验。ASO是一种人工合成的短核酸链，可以降低细胞中特定RNA的量，从而降低相应的蛋白质的量。

近日，该临床试验获得了超越预期的治疗效果，也点燃了基因疗法治疗神经退行性疾病的希望。基因疗法针对的靶点是致病基因的DNA或RNA。科学家尝试了多种方法来调节DNA或RNA：除了前面提到的ASO，还有RNAi、小分子化合物、锌指蛋白以及近年来发展迅速的CRISPR基因编辑技术。这些技术各有优缺点，其中一些已进入临床实验，而以CRISPR为代表的一些新技术还处于实验室研究阶段。

► 针对HTT基因的各种治疗方法。图片来源Wild et al., 2017

此次试验的ASO药物，是一种人为合成的寡核苷酸短链，长度为20个核苷酸。与普通核苷酸链不同，该药物经过了一些分子改造，如其中许多非桥接氧原子被替换为硫。这些改造使得药物能更好地进入神经系统，并更好地将HTT突变基因的RNA降解掉。

研究人员在表达人HTT突变基因的小鼠模型中测试了这种药物，结果令人鼓舞。通过颅内注射，这种药物把小鼠脑内的HTT毒性蛋白量降低了2/3。小鼠运动系统的症状也得到了改善，年轻小鼠的运动机能几乎可以完全恢复。

随后在灵长类动物模型如恒河猴中的研究显示，脊髓鞘內注射HTTRx可降低大脑皮质内HTT毒性蛋白的浓度。

2015年9月，IONIS-HTTRx首次被用于临床实验。来自英国、德国和加拿大的46位病人参与了这项实验。2017年12月11日，伦敦大学学院的官方网站公布了该实验的最新进展：病人对HTTRx有良好的耐受性，实验证实了其良好的安全性，尤其是病人神经系统中HTT毒性蛋白的浓度显著降低了。

Tabrizi教授评论道，“这是人类第一次使用药物降低了神经系统中有毒的致病蛋白质水平，该药物安全且有良好的耐受性。现在的关键是迅速采取更大的试验规模来检验药物是否能减缓疾病的进展。”详细的成果将在2018年公开发表。Tabrizi教授还透露，明年起会有多个针对亨廷顿症的临床实验。

虽然目前公布的结果令人振奋，但依然有很多问题需要进一步的临床实验来解决。特别是对于神经细胞已严重受损的病人，这种药物是否能缓解其病情及延长生存时间，还无法确定。

近年来，迅速发展的神经系统给药技术也极大地促进了这些临床试验。对那些无药可医的亨廷顿症病人及其家庭来说，这些进步无疑给他们带来了新的希望。

参考文献

1. Wild E J, Tabrizi S J. Therapies targeting DNA and RNA in Huntington's disease[J]. The Lancet Neurology, 2017, 16(10): 837-847.

2. Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, et al. Sustained therapeutic reversal of Huntington’s disease by transient repression of Huntingtin synthesis. Neuron 2012; 74: 1031–44.

3. Leavitt B, Tabrizi S, Kordasiewicz H, et al. Discovery and early clinical development of ISIS-HTTRx, the first HTT-lowering drug to be tested in patients with Huntington’s disease. Neurology 2016; 86 (suppl 16): PL1.002 (abstr).

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