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解读：全球首例新冠患者二次感染，意味着什么？

2020/08/26
导读
初次感染产生的抗体没用了吗？疫苗还有效吗？
图源[1]



- 编者按 -

8月24日晚，香港大学的科研人员报告发现了世界上首个明确的新冠病毒重复感染的案例，消息一出随即引起广泛讨论。该案例是否真的为再次感染？初次感染产生的抗体没用了吗？那疫苗还有效吗？《知识分子》邀请中科院上海巴斯德研究所免疫学博士研究生唐金艺进行以上问题进行解读。



撰文 | 唐金艺

责编 | 汤佩兰

 
●        　●        　●

8月25日，香港大学首例新冠病毒重复感染案例在国际知名杂志《临床传染病》（Clinical Infectious Diseases）正式上线 [2]，距离该研究被接收仅过去两天。

笔者尝试对该案例和疫苗的相关问题进行解读。
 
图源：Clinical Infectious Diseases
 
首先来看案例，病人是一名居住在香港的33岁男性，此前无健康问题，在 SARS-CoV-2 第一次爆发期间，出现咳痰、喉咙疼、发烧和头疼等症状，3月26日咽拭子样本核酸检测为 SARS-CoV-2 阳性，随后3月29日住院，期间所有症状慢慢消失，在间隔24小时两次核酸检测鼻拭子和咽拭子样本为阴性后，4月14日出院。
 
8月15日，该病人从西班牙途经英国返回香港，在机场接受咽拭子核酸检测后再次呈阳性，随后入院，期间没有任何症状，临床所有指标均未异常，也未接受抗病毒治疗，住院期间核酸检测Ct值慢慢升高，意味着其体内的病毒正在慢慢被清除。
 
抗体方面，在3月份首次出现症状后的第10天血清检测IgG抗体为阴性，8月份再次住院后的前3天（由于是无症状，不知何时感染），血清中的IgG抗体也为阴性，但第5天IgG抗体为阳性。
 
那么，这是否可以确定为再次感染？
 
此前的研究发现，病毒脱落时间最长可达2到3个月，在连续核酸检测阴性后会出现 “复阳” 现象 [3-4]，原因可能是病毒在组织中的分布不同，或其病毒载量较低，处在核酸检测限的边缘，导致有时会出现阴性的检测结果；还有可能是病毒已被清除，但其残存的片段（无复制能力）可能会对核酸检测进行干扰，导致出现阳性的检测结果。这些案例共同的特征是在 “复阳” 后基本不会再出现明显的临床症状。
 
但是，“再次感染” 和 “复阳” 不同，“再次感染” 是指两次独立的感染事件，而非首次感染的再次复发。2020年7月，哈佛大学医学院的研究人员发表过一个 “可能再次感染” 的案例 [5]，一名82岁有既往慢性病史的男性新冠患者在ICU治疗近一个月后，临床症状得到改善，在连续两次核酸检测阴性后出院，然而出院10天后，再次因发烧、缺氧等症状入院，核酸再次呈阳性，由于病情严重不得不再次进入ICU，经治疗后情况逐渐稳定。该案例很可能为 “再次感染”，但也存在以上原因导致的 “复阳” 可能性。
 
那么，为何香港大学的案例可以明确就是 “再次感染” 呢？原因有三：
 
首先，研究人员对该患者两次感染的 SARS-CoV-2 病毒株进行了全基因组测序分析，发现有24个核苷酸的差异，且这些差异核苷酸分布在不同的蛋白上，病毒分类学显示首次感染的毒株与3到4月在美国或英国收集的毒株较为相似，而二次感染的毒株则与7到8月在瑞士和英国收集的毒株相似，所以两次感染的病毒株不同，时间线也相互匹配；
 
其次，该患者二次感染后，C反应蛋白（一种作为急性感染条件下炎症和组织损伤的标志物）升高、病毒载量升高后逐渐降低，血清学IgG出现转化，这是一个急性感染反应的特征，如果是 “复阳” 则会表现出持续感染后期的特征，比如各种免疫细胞呈现耗竭态，如分泌的细胞因子、效应因子会有所降低，而不会还出现一些急性期标志物升高的现象。
 
再次，首次感染和再次感染间隔142天，目前已有研究显示还未出现病毒脱落时间如此长的案例。不仅如此，病毒脱落时间在1个月以上的案例也相对较少 [6-7]。
 
所以，该案例是世界上首个明确的新冠病毒重复感染的案例。
 
那么，这意味着什么？
 
这也是人们最关心的问题，首先分析一下该病例 “再次感染” 的原因。由于首次感染和再次感染毒株之间差异的24个核苷酸分布在9个蛋白（包括S、N、NSP3、NSP5、NSP6、NSP12、ORF3a、ORF8和ORF10）上 [2]，整体突变程度较低，笔者认为出现免疫逃逸的概率较低，免疫逃逸指由于抗原发生变化，导致特异性识别先前抗原的抗体或细胞无法有效识别。即首次感染的 SARS-CoV-2 毒株，其诱导的抗体无法交叉识别（或中和）再次感染的不同毒株。但想要证实这一点仍需严谨的实验证据。
 
更可能的原因是首次感染的症状较轻微，抗体反应较弱，在二次感染前的142天内下降到无法完全保护的水平，所以被再次感染核酸检测阳性，但未表现出症状。笔者曾总结过 COVID-19 康复患者体内的抗体反应动力学变化（详见知识分子此前报道《深度 | 新冠疫苗进展迅速，但它产生的抗体能提供长期保护吗？》），在2.5到3个月即有少部分抗体反应较弱的患者抗体水平下降到检测限以下，而该患者在全球被感染的两千三百多万患者当中目前仍属孤例。在如此大的基数下，“再次感染” 现象可能会陆续有报道出现，但未有确切证据之前应谨慎解读。
 
对于 “再次感染” 的原因，哥伦比亚大学病毒学家 Angela Rasmussen、剑桥大学病毒学家 Charlotte Houldcroft 和复旦大学华山医院感染科主任张文宏也持相同的看法 [8-10]。
 
张文宏认为，这种 “再感染” 现象和减毒活疫苗接种后产生的免疫保护 “脱靶” 类似，减毒活疫苗接种是模拟人类的一次轻微自然感染，接种过疫苗的群体虽然产生抗体，但是有极少的个体因为产生的抗体水平不高，则仍会被二次自然感染，但感染时发生的症状往往会较轻，会迅速产生高水平的抗体 [10]。
 
值得注意的是，该患者首次感染毒株的ORF8部分缺失，杜克—新加坡国立大学的研究显示，该部分缺失会导致致病性降低，更像是 “减毒活疫苗”。重要的是，该部分对中和抗体反应也有所贡献 [11-12]，所以这也一定程度上支持上述观点。
 
疫苗对不同的毒株还有效吗？
 
根据以往经验，即使抗体下降至无法完全保护的水平，仍可能提供部分保护或依赖免疫记忆诱导出免疫反应，迅速清除病毒。
 
华盛顿大学免疫学家 Marion Pepper 此前曾对 SARS-CoV-2 引起的免疫记忆进行评估 [13]，发现即使是 COVID-19 轻症患者，仍能诱导出特异性的记忆T细胞和记忆B细胞。在一些人当中，三个月内记忆细胞的数量持续增加，并且表现出抗病毒相关的免疫学特征。重要的是，这些记忆细胞能够在再次接触抗原时迅速扩增，记忆B细胞转化为浆细胞分泌中和抗体，实施保护作用。8月25日，一项上传至预印本网站 medRxiv 的以色列团队最新研究显示，感染了新冠病毒的患者在康复6个月后，虽然血清中的抗体比巅峰时有所降低，但特异性的记忆B细胞数量保持稳定，表明记忆细胞的存在时间更长 [14]。
 
耶鲁大学免疫学家 Akiko Iwasaki、俄勒冈健康与科学大学病毒免疫学家 Mark Slifka 和香港大学病毒学教授金冬雁也认为该患者的免疫记忆为 “再次感染” 提供保护作用，主要原因是 “再次感染” 没有出现任何明显的症状，且血清中IgG抗体反应速度较快 [8,15-16]。对此，笔者认为虽然免疫记忆能够起到保护作用，但两次感染的症状不同可能和感染的病毒量也有一定关系。另外，由于 “再次感染” 为无症状，不知已经感染多久，抗体反应的具体时间无法准确评估。
 
目前已在临床的 COVID-19 的疫苗诱导的抗体普遍高于轻症患者[17-19]，且根据已有的疫苗动物试验结果来看，对于 SARS-CoV-2 病毒株的广谱性较高，暂未发现出现免疫逃逸的现象 [20-21]。
 
另外即使接种疫苗或自然感染长时间后抗体水平下降，不能完全提供保护。但是，由于上呼吸道暴露在外，上皮细胞易受感染，但由于存在免疫记忆，免疫细胞能够迅速激活提供保护，阻止病毒继续向肺部扩散，大大降低了 “再次感染” 的致病性。具体到本案例，再次感染的病毒也只集中在鼻部 [2]，可能在一定程度上也证实了免疫记忆的作用。
 
香港大学的研究作者也在论文中提到，对该患者两次感染的毒株正在进行分离培养，后续将进一步进行中和实验以解决人们所关心的 “能否交叉中和” 的问题 [2]。
 
总的来说，本研究为我们确定了一个重要的问题，就是抗体的持续时间有限，无论是自然感染或接种疫苗都不会获得终生免疫力，但会留下长时间的免疫记忆。随着群体免疫力的提升，新冠病毒的感染症状可能会越来越轻，甚至与普通感冒相似，这一现象在流感病毒中已有证据。接种流感疫苗后，即使不能完全保护流感病毒感染，也能有效减少致死率和减轻症状。
 
另一个值得注意的问题是，此前的动物模型显示，无论是自然感染或是接种疫苗获得免疫力后，即使 “再感染” 同一毒株，上呼吸道病毒清除仍然相对较慢 [22-23]，所以作者呼吁，即使获得了对新冠的免疫力也仍不能掉以轻心，尤其对老年人等高危易感人群来说，在新冠大流行期间更应注意佩戴口罩和保持社交距离。 

 参考文献

1. https://www.google.com.hk/imgres?imgurl=https%3A%2F%2Flive.staticflickr.com%2F65535%2F49628500797_9bd72858d7_b.jpg&imgrefurl=https%3A%2F%2Fwww.flickr.com%2Fphotos%2Fgovernortomwolf%2F49628500797&tbnid=mbsEeDo7YQHH-M&vet=12ahUKEwin34DsnbjrAhUNeZQKHT6eD74QMygSegUIARClAQ..i&docid=d62Phde0I-UNeM&w=1024&h=683&q=covid-19%20&hl=zh-CN&ved=2ahUKEwin34DsnbjrAhUNeZQKHT6eD74QMygSegUIARClAQ

2. To KKW., et al. COVID-19 re-infection by a phylogenetically distinct SARS-coronavirus-2 strain confirmed by whole genome sequencing. Clinical Infectious Diseases, ciaa1275, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1275.

3. Liu F., et al. Positive SARS-CoV-2 RNA recurs repeatedly in a case recovered from COVID-19: dynamic results from 108 days of follow-up. Pathog Dis. 2020 Jun 1;78(4):ftaa031.

4. Yuan B., et al. Recurrence of positive SARS-CoV-2 viral RNA in recovered COVID-19 patients during medical isolation observation. Sci Rep. 2020; 10: 11887.

5. Duggan NM., et al. Interpreting dynamic SARS-CoV-2 test results through a case report. Am J Emerg Med. 2020; 10.1016/j.ajem.2020.06.079.

6. Zheng S., et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study. BMJ. 2020 Apr 21;369:m1443.

7. Hao S., et al. Decreased B Cells on Admission Associated With Prolonged Viral RNA Shedding From the Respiratory Tract in Coronavirus Disease 2019: A Case-Control Study.

J Infect Dis. 2020 Jul 6;222(3):367-371.

8. https://www.sciencemag.org/news/2020/08/some-people-can-get-pandemic-virus-twice-study-suggests-no-reason-panic

9. https://m.weibo.cn/7454177482/4541710014882021

10. https://m.weibo.cn/7454177482/4542069291614281

11. Su YCF., et al. Discovery and Genomic Characterization of a 382-Nucleotide Deletion in ORF7b and ORF8 during the Early Evolution of SARS-CoV-2. mBio. 2020 Jul 21;11(4):e01610-20.

12. Young BE., et al. Effects of a major deletion in the SARS-CoV-2 genome on the severity of infection and the inflammatory response: an observational cohort study. Lancet. 2020 Aug 18:S0140-6736(20)31757-8.

13. Rodda LB., et al. Functional SARS-CoV-2-specific immune memory persists after mild COVID-19. medRxiv. 2020.8.11.20171843.

14. Mentesh AV., et al. SARS-CoV-2 specific memory B cells frequency in recovered patient remains stable while antibodies decay over time. medRxiv. 2020.08.23.20179796.

15. https://www.nytimes.com/2020/08/24/health/coronavirus-reinfection.html#click=https://t.co/asZpJGg8WU
16. https://mp.weixin.qq.com/s/nsfCea86zuZJjnRejD_Qjg
17. Walsh EE., et al. RNA-Based COVID-19 Vaccine BNT162b2 Selected for a Pivotal Efficacy Study. medRxiv. 2020.8.17.20176651.
18. Xia S., et al. Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes: Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020 Aug 13:e2015543.
19. Keech C., et al. First-in-Human Trial of a SARS CoV 2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. medRxiv. 2020.08.05.20168435.
20. Corbett KS., et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness. Nature. 2020 Aug 5.
21. Patel A., et al. Intradermal-delivered DNA vaccine provides anamnestic protection in a rhesus macaque SARS-CoV-2 challenge model. bioRxiv. 2020.07.28.225649.
22. Chandrashekar A., et al. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Science. 2020 Aug 14;369(6505):812-817.
23. Mercado NB., et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature. 2020 Jul 30. doi: 10.1038/s41586-020-2607-z.

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