撰文 | 尹国圣（香港大学统计与精算学系潘燊昌基金教授）

责编 | 叶水送

随着人们的寿命越来越长且预期会持续增长，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）在老龄化的人口中变得司空见惯。阿尔茨海默病的主要特征是大脑进行性退化及神经紊乱，患者会经受进行性记忆和认知能力严重下降，出现神经精神症状和行为障碍，这会危害其日常生活和独立能力。

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了五种用于阿尔兹海默病的药物：1993年批准的针对轻度至中度阶段患者的Tacrine；1996年批准的适用于所有阶段患者的 Donepezil；2000年批准的对轻度至中度阶段患者使用的 Rivastigmine；2001年批准的针对轻度至中度阶段患者的 Galantamine；以及2003年获批的适用于中度至重度阶段患者的 Memantine。

前四种药物是胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitor），可提高大脑中的乙酰胆碱水平。第五种药物是一种N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体拮抗剂，其作用是保护脑细胞免受过量谷氨酸的侵害。平均而言，这五种获批的阿尔兹海默病药物仅对接受治疗的患者中的一半有效，并且有效期约为六至十二个月。

当前的阿尔兹海默病药物有助于缓解疾病的症状，但是不能治疗潜在疾病或治愈病人。阿尔兹海默病药物研发的突破性的创新药应该能够治疗潜在的疾病，并停止或延缓导致症状恶化的脑细胞损伤。

作为一种慢性疾病，为了表征阿尔兹海默病的发展，病人的认知功能评分需要随着时间的推移被反复测量。临床试验中最常用的评分是阿尔茨海默病评估量表（Alzheimer’s Disease Assessment Scale, ADAS），它是一种基于表现的测试，用于测量特定的认知和行为功能障碍 [1-2]。ADAS的认知估量表（ADAS-Cog12）包含12个项目，总计分数范围在0到80之间，较低的分数表示病症较轻。

在阿尔兹海默病的药物研发中，治疗药物可以分为缓解症状或改善疾病的两大类功效。缓解症状的药物通常可以在短时间内改善病人认知，功能和整体指标，或推迟其健康状况的下降过程；而疾病改善的药物则可以改变疾病进程并减慢疾病发展速度（曲线的斜率）。

从统计学的角度，可分延迟启动设计以及交错撤回设计。延迟启动设计，又称随机启动设计，为检验疾病改善效果提供了一种方法 [3-4]。该试验设计包括两个阶段：在第一阶段，将患者随机分为试验组和安慰剂组，并对其进行随访；在第二阶段，接受安慰剂的患者转为接受试验药物治疗，而接受试验药物的患者仍保持不变，即继续接受试验药物。如果延迟启动组（最初的安慰剂组）能够 “追赶上” 从一开始就接受试验药物治疗的试验组，则表明该药物只具有缓解症状的疗效，但无改善疾病的作用。如果延迟治疗组未能 “追赶上” 从一开始就接受治疗的试验组，那么在第二阶段结束时，两组测试结果的差别就体现了药物的疾病改善作用。另一种方法称为交错撤回设计，从理念上讲该方法与延迟启动设计恰恰相反。接受药物治疗的患者将从治疗中退出，如果他们回到和安慰剂组的相同水平，则药物没有疾病改善作用。如果停药后治疗组的水平仍高于安慰剂组，则药物可能会有疾病改善的功效。

GV-971治疗阿尔茨海默综合征的原理示意图

绿谷制药在2014年阿尔兹海默病临床试验会议（CTAD）上展示了 GV-971 [5] 在255名轻度到中度阿尔兹海默病患者中的二期临床试验结果  [6]。该研究表明，与安慰剂组相比，每日接受900毫克 GV-971 的试验组在 ADAS-Cog12 得分指标上无显著性改善趋势。

尽管二期临床试验的结果没有达到统计显著性水平，GV-971 的三期临床试验仍于2014年在中国的34个地点启动。根据绿谷制药在2019年 CTAD 会议上的报告，三期临床试验共招募818名轻度到中度的阿尔兹海默病患者，其中约一半患者被随机分配到试验组接受每日两次450mg  GV-971 治疗，另一半患者被随机分配到安慰剂组。在试验期间，参与者不得服用其他治疗阿尔兹海默病的药物，如胆碱酯酶抑制剂。自从去年 GV-971 获得中国国家药品监督管理局批准上市已经过了近一年，而至今，GV-971 相关的临床试验数据仍未在任何文献中发表。

从统计学的角度 [7]，GV-971 临床试验设计及数据分析存在如下6点问题：

1. 在第4，12，24和36周分别进行了四个假设检验，并报告了相关的p值 [6]。由于随着时间的推移进行了多次假设检验，也就是统计学上的多重检验问题，这会导致试验总体的第一类错误（假阳性）率升高。因此，这四个假设检验不应使用0.05作为显著性水平。

2. 跟随时间测量的试验数据会有很强的相关性，尤其对于这种慢性疾病。因此，数据分析应该使用多变量联合检验，而不是分别或独立进行四个单独的假设检验。

3. 通常，一种新药的批准需要进行两个三期临床试验的验证，即结果可重复性。先前的二期试验在主要终点ADAS-Cog12上未达到统计显著性，这已经质疑了三期试验的结果，应该进行另一个独立的三期试验来复现或验证该三期试验的结果。

4. 尽管在第36周时试验组与安慰剂组的ADAS-Cog12得分相对基线变化值的差为-2.54，并在统计上具有显著性（p值小于0.0001），这样的差距是否在临床上也具有实际意义？统计上的显著性并不意味着临床上的显著性或临床意义。

5. 二期临床试验的数据可以作为历史数据，提供相关先验信息，进行更全面的贝叶斯分析。更无法理解的是，为什么在二期试验失败的情况下三期试验仍能启动？并且药物剂量和试验的主要终点都相同。

6. 当前有5种药物可以缓解阿尔兹海默病的相关症状，为什么临床试验选择与安慰剂进行比较而不是和当前标准药物进行比较？在优效性试验中，可能很难显示GV-971优于其他已有药物，然而可以采用非劣效性试验，这会是更合理的选择。

“

 作者简介 

尹国圣，香港大学统计与精算学系潘燊昌基金教授，系主任，于2003年获北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）生物统计系博士学位。2003-2009年，尹国圣就职于德克萨斯州大学 MD Anderson 癌症中心担任助理教授，并获得（终身职位tenured）副教授。现受聘为香港大学潘燊昌基金教授（终身职位tenured），统计与精算学系主任，以及德克萨斯州大学 MD Anderson 癌症中心客座教授。

”

 制版编辑 | 皮皮鱼