近日，呼吸领域国际著名期刊《European Respiratory Journal》在线刊登了这项工作。浙江大学医学院附属第二医院2013级博士研究生周杰森和2016级博士研究生李周杨为论文的共同第一作者，浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科沈华浩教授、陈志华教授和美国康奈尔大学医学院Augustine M.K. Choi教授为论文的共同通讯作者。清华大学医学院、上海市肺科医院、华中科技大学附属同济医院、麦克马斯特大学、浙江大学医学院免疫所、杭州师范大学附属医院共同参与了这项研究工作。

「吸烟怎么导致慢阻肺？为什么有的人戒烟后也继续患慢阻肺？」

陈志华一直致力于慢阻肺的发病机制及病理生理研究，而这两个关键问题长期困惑着他，他认为这些重大问题的背后一定隐藏着某一科学机制。近十年来，沈华浩、陈志华的研究团队一直致力于寻找该问题的答案。基于前期的研究结果，陈志华认为自身免疫过程可能参与慢阻肺的发生发展，而「自身免疫机制」或许就是上述问题的关键。

首先，他们通过给小鼠被动吸烟2周联合气道滴注弹性蛋白（短期3天，长期1月）的方式，就可以模拟慢阻肺患者急性炎症期及慢性肺气肿相似的症状及病理特征。在2周烟雾期间中和弹性蛋白多肽则有效阻断了后续气道炎症的发生发展。就这样，第一次通过动物实验证实了弹性蛋白在慢阻肺的发生发展中起着关键性的作用，也就是说弹性蛋白可能就是吸烟导致慢阻肺的元凶。

更有意思的是，小鼠烟雾暴露2周后，哪怕放置回正常空气中长达6个月（小鼠正常寿命2年左右，6个月相当于人类二十年左右）后，再次气道滴注弹性蛋白还是会引发慢阻肺相关的气道炎症。这就告诉我们，短时间吸烟导致的免疫记忆能长期存在，单纯戒烟而不采取其他干预可能导致慢阻肺的继续加重。

「因为慢阻肺的发病机制一直不清楚。长期以来，临床上治疗慢阻肺的主要药物是支气管扩张剂联合吸入激素，但是这些药物只能缓解患者的症状，而不能从发病机制上根治慢阻肺。」长期致力于慢阻肺等慢性气道疾病临床诊治与基础研究的沈华浩说，「擒贼先擒王，抓住元凶，才有可能从根本上解决问题。」

但是，弹性蛋白并不是天生的坏蛋，它是我们肺部结构重要的组成成员之一，负责保持肺部的弹性。肺部如果没有弹性就会存在严重的呼吸困难。那么，这么一个「好同志」是如何被策反？如何加入吸烟这一「黑帮」，并成为头号坏蛋的呢？

该研究团队发现致病的不是弹性蛋白本身，而是由其分解而产生的具有免疫活性的可致病的多肽。那么是谁将「好同志弹性蛋白」变成了「坏蛋弹性蛋白多肽」呢？研究团队通过研究发现了一号帮凶---基质金属蛋白酶-12（MMP-12）。MMP-12是一种蛋白水解酶，吸烟能迅速激活MMP-12，从而将完好的弹性蛋白降解成特定的多肽，当可以作为抗原的多肽达到一定的数量，就可以激活下一步的免疫反应。

那么当弹性蛋白多肽被降解激活后，又是谁帮他招兵买马，进一步部署下一步的破坏活动呢？陈志华指出，「吸烟及弹性蛋白共同诱导的T细胞反应类型是以Th17为主的」。研究结果证明，在弹性蛋白多肽被释放后，正是IL-17A这一帮凶帮着招募了巨噬细胞、中性粒细胞等参与了整个后续的气道炎症风暴的过程，从而对肺部造成持续性的损害，导致气道黏液的大量产生，最终导致慢阻肺的发生发展。

该研究的另一重大意义是为慢阻肺的基础研究提供了一个全新的动物模型。在此之前，慢阻肺小鼠模型构建方法较多，方法较复杂，难以完全统一，且不同的实验室得出的结论往往存在一定差异，而其中最为公认的方法是把小鼠关在特定大小的笼子里，被动吸烟，一周5天，每天2-4小时不等。该造模方法不仅费时费力，且造出来的小鼠气道炎症轻微，并不能完全模拟临床慢阻肺患者的肺部情况，故而也很难用于临床慢阻肺相关的药物研究。浙大二院呼吸团队构建的香烟烟雾暴露加弹性蛋白模型不仅可以成功模拟慢阻肺患者肺部的病理生理改变，且其存在气道炎症明显、造模方法简单、易重复等诸多优点。「针对目前国际上长期以来没有公认的、成熟的慢阻肺动物模型，该模型的成功为我们研究慢阻肺的科研人员解决了一大难题，期盼着该新型模型能够获得普遍认可与推广！」沈华浩说。

「慢阻肺研究之所以滞后以及慢阻肺临床治疗缺乏有效药物，其中两个关键问题就是发病机制不清楚和动物模型不成熟。」陈志华展望未来，「希望我们的研究能让呼吸学界进一步接受慢阻肺是一种自免疫机制相关的疾病这个观点，也希望我们以弹性蛋白自免疫为基础的新型动物模型能极大地推进慢阻肺的基础研究。」

「我们初步测试过，目前慢阻肺的临床一线药物在该动物模型中有治疗效果。我们希望该模型可以促进慢阻肺的基础与临床药物研究，真正促进慢阻肺的诊治进展。」沈华浩指出。

香烟烟雾激活巨噬细胞MMP-12，后者将弹性蛋白降解成活性多肽，作为自体抗原激活自免疫反应，介导后续慢性气道炎症及肺气肿的发生发展。

众所周知，吸烟有害健康。吸烟时短短几分钟在肺部产生的某类损伤物质，可能被肺部一种特殊的记忆性T细胞牢牢记住，并长达几十年，长期吸烟最终可能导致「慢性阻塞性肺疾病」，即一种俗称「慢阻肺」或者「老慢支」的疾病的发生。

当前，肺部健康更加引起广大民众的关注，尤其是有长期吸烟史的人，在呼吸科门诊常有人这样问医生：「医生，我没啥不舒服，就是吸烟几十年了，怕肺部有问题，想来拍个片看看。」

确实，长期吸烟是导致慢阻肺发生的首要危险因素。慢阻肺是全球性的公共卫生问题，2018年由王辰院士牵头、浙大二院呼吸团队作为共同第一作者单位参与的慢阻肺流行病学调查结果在《柳叶刀》上发表，显示我国慢阻肺患者已经超约1亿人，约占全世界慢阻肺患者人数的25%。研究还显示，我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上则达13.7％，60岁以上人群患病率已超过27％。