胆汁淤积慢性瘙痒的分子机制

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2019年9月10日，北京大学生命科学学院李毓龙课题组与宾夕法尼亚大学罗文琴课题组合作在国际知名学术期刊eLife上发表了题为“MRGPRX4 is a bile acid receptor for human cholestatic itch”的研究论文，报道了肝病胆汁淤积瘙痒的分子机制。

肝病胆汁淤积患者常伴有瘙痒的症状，有些患者会经历难以忍受的瘙痒，严重影响正常的生活，甚至导致睡眠剥夺、情绪抑郁乃至自杀1。然而，目前人胆汁淤积瘙痒的分子机理仍不清楚，临床上也尚无安全且有效的缓解此类瘙痒的药物或治疗方法。

为了探索人胆汁淤积瘙痒的分子机理，并为开发治疗慢性瘙痒的药物提供理论依据，李毓龙研究组筛选了在人体背根神经节（human dorsal root ganglia, hDRG）中富集表达的G蛋白偶联受体（GPCR），鉴定出了一个灵长类动物特有的胆汁酸受体MRGPRX4，并发现胆汁酸通过MRGPRX4介导胆汁淤积性瘙痒。此项研究发现MRGPRX4能够被一系列胆汁酸分子激活并引起兴奋性下游细胞信号，并且胆汁酸能在培养的表达MRGPRX4的DRG神经元中引起动作电位。原位杂交和免疫组化的结果表明，MRGPRX4表达于约 7% 的 hDRG神经元中，该群神经元同时表达已知的痒觉受体——组胺受体H1（histamine receptor H1, HRH1）。功能上，胆汁酸能够激活体外培养的一部分hDRG神经元，且与表达情况类似，该群神经元部分能被组胺激活。行为学上，皮下注射胆汁酸或MRGPRX4的非胆汁酸激动剂均可在健康受试者中引起明显的痒觉。临床上，肝病瘙痒患者血浆胆汁酸水平显著高于肝病非瘙痒患者，前者在瘙痒缓解后血浆胆汁酸水平显著降低；此外，肝病瘙痒患者血浆中胆汁酸浓度足以激活MRGPRX4，而健康人血浆中胆汁浓度不能激活MRGPRX4。这些证据表明胆汁酸和MRGPRX4分别是引起肝病胆汁淤积瘙痒的致痒剂和受体。

同时，李毓龙课题组还发现已知的胆汁酸受体TGR5（与MRGPRX4同属GPCR家族）在人中不参与胆汁酸引起的瘙痒。据报道，TGR5表达在小鼠DRG神经元中且介导胆汁酸引起的瘙痒2,3。然而，本研究实验结果发现，TGR5特异的激动剂无法在健康受试者中引起明显的痒觉，也无法激活体外培养的hDRG神经元。原位杂交和免疫组化的结果表明，不同于小鼠TGR5表达在DRG神经元中，人TGR5表达在hDRG神经元周围的卫星神经胶质细胞中，而非hDRG神经元中。这些证据表明在人中，TGR5不直接介导胆汁酸引起的瘙痒，TGR5的表达和功能在小鼠和人之间存在物种差异。

本研究与最近发表的两篇文章互为补充4,5，证明了胆汁酸受体MRGPRX4为介导人肝病胆汁淤积瘙痒的重要受体，为治疗这类瘙痒提供了可能的药物靶点。

北京大学生命科学学院李毓龙教授以及宾夕法尼亚大学罗文琴教授为本文的通讯作者。李毓龙研究组博士生余华晟为本文的第一作者；赵天军，刘斯敏，庄子豪，彭陆鑫，武钦学等为此项研究成果做出了重要贡献。该工作的其他合作者还包括：北京大学化学与分子工程学院的雷晓光、邹鹏研究组；北京大学第一医院曾争、杨勇研究组；北京协和医院徐海峰研究组；中国科学院生物物理所王晓群研究组；北京大学第三医院孙建军研究组。本工作获得了北京大学膜生物学国家重点实验室、北大-清华生命科学联合中心、国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家自然科学基金对李毓龙研究组的大力支持。

1. Beuers, U., Kremer, A. E., Bolier, R. & Elferink, R. P. Pruritus in cholestasis: facts and fiction. Hepatology 60, 399-407, doi:10.1002/hep.26909 (2014).

2. Alemi, F. et al. The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. J Clin Invest 123, 1513-1530, doi:10.1172/JCI64551 (2013).

3. Lieu, T. et al. The bile acid receptor TGR5 activates the TRPA1 channel to induce itch in mice. Gastroenterology147, 1417-1428, doi:10.1053/j.gastro.2014.08.042 (2014).

4. Meixiong, J. et al. Identification of a bilirubin receptor that may mediate a component of cholestatic itch. Elife 8, doi:10.7554/eLife.44116 (2019).

5. Meixiong, J., Vasavda, C., Snyder, S. H. & Dong, X. MRGPRX4 is a G protein-coupled receptor activated by bile acids that may contribute to cholestatic pruritus. Proc Natl Acad Sci U S A 116, 10525-10530, doi:10.1073/pnas.1903316116 (2019).

原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.48431

注：本文转载自The IDG McGovern Institute。