表达特定蛋白的海马体神经细胞，图片来源Cell.com

撰文 | 计永胜

责编 | 叶水送

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神经功能紊乱（Neurological disorder）主要由神经细胞电化学信号异常引起，包括癫痫症状、帕金森病、多样硬化病等。据统计，全球约有1/6的人受神经功能紊乱困扰[1]。通过药物治疗神经功能紊乱一直没有收到非常令人满意的效果。

科学家尝试运用化学遗传学（Chemogenetics）干预神经细胞功能，即在指定神经细胞表面表达特定的蛋白（主要是离子通道蛋白），通过筛选化学小分子药物干预蛋白功能进而调控神经细胞收到的信号，改变神经细胞功能[2]。

关于DREADD的年论文发表量统计，图片来源：JAMA Neurol

设计药物激活专门受体（DREADD）是近年来广受追捧的神经系统干预方法之一。但DREADD系统有其局限性：药物不能直接作用于离子通道蛋白，而是通过G蛋白偶联受体作为“信使”传递信号，效果不稳定且容易产生副作用。因此，科学家试图利用生物技术直接对离子通道蛋白进行改造（Engineered ligand gated ion channels，LGICs），建立新的神经细胞干预药物筛选的平台。

2011年，《科学》杂志刊文介绍了霍华德休斯医学研究所Scott Sternson团队设计的PSAM/PSEM系统，其中的PSAM元件是经过改造的α7乙酰胆碱受体（α7nAChR）配体结合区域，PSEM是与PSAM结合的效应分子[3]。

简单理解地来，PSEM与PSAM就是钥匙和锁的关系。而PSAM又可以与其他离子通道蛋白（IPD）融合，就形成了“钥匙-锁-门”的关系。最终，化学小分子PSEM可以直接控制离子通道的启闭，进而调节神经细胞活动。

PSAM/PSEM系统模式图，图片来源Science

2019年3月，《科学》杂志在线发表了Sternson团队的最新研究进展，他们把PSAM/PSEM系统进行了完善，使其成为一个强大的化学遗传学工具，用于药物研究和潜在的临床应用[4]。

科研人员首先检测了44种临床药物在41种构建好的PSAM元件上的作用，最终确定了容易到达脑组织且对病人副作用小的伐尼克兰（Varenicline，FDA认可的用于戒烟的非尼古丁药物）作为PSEM对PSAM元件进行后续优化。通过改变氨基酸组成，该团队找到了伐尼克兰选择性最好、药效最高的PSAM元件，命名为PSAM4。也就是说，“钥匙”和“锁”找好了。

总的来说，这项研究通过生物工程手段设计出一套可用于神经靶向的、非介入性的药物筛选方法，并找到了4种强效新型化学分子，为研究大脑功能提供了新的平台，也为未来研发安全、高效的神经功能紊乱治疗药物带来了希望。

主要参考文献

[1] World Health Organization.  Neurological disorders: public health challenges.http://www.who.int/mental_health/neurology/neurodiso/en/. Accessed May 31, 2015.

[2] Justin G. English et al., Chemogenetics-A Transformational and Translational Platform. JAMA Neurol. 2015;72(11):1361-1366. doi:10.1001/jamaneurol.2015.1921.

[3] C. J. Magnus et al., Chemical and genetic engineering of selective ligand-ion channel interactions. Science. 2011 September 2; 333(6047): 1292-1296.

[4] C. J. Magnus et al., Ultrapotent chemogenetics for research and potential clinical applications. Science 10.1126/science.aav5282 (2019).