►不同的精神疾病可能源于共同的发病因素，图片来自broadinstitute.org

撰文 | 应可钧

责编 | 叶水送

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脑部疾病的分类，大体可根据是否能够观察到病变（栓塞、蛋白缠结等）分为神经疾病和精神疾病。之前的双胞胎以及流行病学研究表明，多种脑部疾病具有相同或类似的临床症状，共病（即同一患者同时患有两种疾病）的现象也普遍存在。从病因学的角度来看，多种完全不同的脑功能障碍可能由同一个离子通道的突变引起；从遗传学的角度来看，全基因组关联分析的结果表明精神分裂症、重度抑郁以及躁郁症有一定的遗传关联。

6月22日，大脑风暴联盟（The Brainstorm Consortium）在Science 杂志发表了一项重要研究印证了这一观点。研究者通过对 26万多名不同脑部疾病患者以及 78万多名对照的全基因组关联数据进行遗传相关性分析，发现精神疾病之间享有共同的风险位点，而神经疾病之间以及与精神疾病相比都具有比较大的遗传差异；同时对近120万名个体的17种表型的分析表明，脑部疾病与脑表型（如认知能力）具有明显的相关性。

研究人员首先利用连锁不平衡评分回归分析（LDSC）的方法，计算出各种脑部疾病的变异遗传力，并用疾病的最佳遗传预测变量之间的关联，来定义它们的遗传关联。

结果表明，精神疾病共享很大一部分的遗传变异风险，这种共享在精神分裂症、严重抑郁症、躁郁症、焦虑症等疾病中尤为显著。共同的遗传变异风险能够导致不同类型的精神疾病，表明精神疾病除受遗传因素影响外，后天的非遗传因素对于最终的临床表现也有重要作用。这种高度的遗传关联可能也为一些疾病的临床症状重叠提供解释：精神分裂症和注意力不集中症（ADHD）都会表现出执行功能障碍。这些共同的遗传变异风险可能导致机体的某一通路异常，进而导致多种功能障碍疾病。

►精神疾病间的遗传关联，图片来自sciencemag.org

与精神疾病截然不同的是，神经疾病之间并不具有明显的遗传关联，表明神经疾病分类系统与其遗传病因学没有很大冲突。神经退行性疾病（如阿尔兹海默症）与神经免疫紊乱（如多发性硬化）或者神经血管疾病（如缺血性脑卒中）的多基因风险因素并无很大重叠；之前有发现的共病，如先兆性偏头痛与缺血性脑卒中，以及某些神经疾病亚型如局灶性癫痫和全身性癫痫等病症之间，也没有明显的遗传关联。

在神经疾病与精神疾病两个类别比较中，偏头痛与注意力不集中症、严重抑郁症、杜尔雷斯综合征具有较为明显的遗传关联，与已发现的偏头痛与上述疾病的共病现象是一致的。除此之外，其他大部分神经疾病与精神疾病并不存在明显的相关性。

►神经疾病与精神疾病间的遗传关联，图片来自sciencemag.org

在对17种行为认知相关表型与脑部疾病的分析中，早期生活中的认知能力与多种神经疾病以及精神疾病都存在明显的相关关系，如早期认知能力的低下会增加患阿尔兹海默症的风险。身体质量指数（BMI）与注意力不集中症具有明显的正相关性，而与神经性厌食、强迫症以及神经分裂症具有负相关性；令人意外的是，BMI作为中风的风险因子之一，两者在遗传上的相关性却并不高，表明此类疾病更可能是作为其并发症出现。

►行为认知相关表型与脑部疾病间的遗传关联，图片来自sciencemag.org

该研究的遗传关联分析表明，精神疾病的临床分类并不能反映各种精神疾病的病理过程，而相比之下神经疾病则具有较高的遗传异质性。同时，该研究提供的证据表明，精神疾病和神经疾病都与认知和人格指标有很强的相关性，也为后续研究提供了新的思路。

中国科学院神经生物学研究所研究员仇子龙（未参与该研究）告诉《知识分子》，关于精神疾病的人类遗传学研究在过去二十余年层出不穷，也在一定程度上证实不同大脑疾病的遗传学因素，但对于这些疾病的机理研究和干预治疗作用则比较有限。“对复杂的精神疾病而言，我们并没有从遗传学研究中获得关于疾病的发病机理和临床治疗的更多知识，这是令人沮丧的。”仇子龙说。

“怎样结合遗传学研究和神经科学机制研究以及疾病动物模型，对人类的大脑疾病有进一步的认识，将是未来大脑疾病研究的重点。”仇子龙最后表示。

参考资料

The Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science. Online June 21, 2018. DOI: 10.1126/science.aap8757.