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撰文 | 赵政东（上海科技大学博士研究生、《知识分子》编译小组）

责编 | 陈晓雪

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发烧，一般是指由于身体内部原因导致体温高于正常水平的现象。发烧时，机体并没有受到热环境的刺激，为什么体温还会异常升高呢？以病原体引起的发烧为例，细菌或病毒的入侵通常会释放内毒素，诱发强烈的免疫反应，同时出现强烈的产热，进而导致体温的异常升高。在这一过程中，中枢系统是最重要的控制中心。那么，中枢系统是如何控制我们的体温呢？

最近的一系列研究表明，下丘脑对体温的调节有重要作用，尤其是前部的视前区和后部的背内侧下丘脑，分别负责应对热和冷的环境。这些研究中还鉴定了TRPM2、BDNF等参与体温调节的分子，系统推进了对身体温度调节的认识。

下丘脑是体温调节的中枢 

大脑是如何在我们“不知不觉”中帮助我们对抗外界温度的剧烈变化呢？早在19、20世纪，人们就认识到下丘脑是体温调节的中枢，但是由于其位于大脑深处，人们以前很难对这些脑区进行精准的操作，最重要的实验证据是一些脑区损毁的实验。简单来说，就是将电极（electrode）插入特定脑区，然后通入较强的电流（如3~5毫安，持续5秒）(1, 2)，将特定的脑区损毁后，观察实验动物的体温变化和对冷热环境温度变化的反应。后来，人们还通过大脑局部给药的方法，研究下丘脑在体温调节中的作用。

►图1. 参与体温调节的一些大脑核团，图中可见视前区，背内侧下丘脑等。图片改自：http://www.proprofs.com/flashcards/memorizeshow.php?title=3008-dampney-cv-regulation-and-stress-15

毫无疑问，传统的一些操作方法简单粗暴，由于人们对大部分脑区的功能尚无全面的认识，直接损毁会对实验动物有意想不到的副作用。现代神经科技的发展，让我们可以利用光遗传技术（Optogenetics，见知识分子光遗传学技术的文章）精准激活下丘脑的神经元，直接观察实验小鼠体温的变化；还可以利用光纤记录法（fiber photometry）等，将小鼠置于“冷室”或者“热板”上，在小鼠自由活动的状态下记录下丘脑神经元的活性。

“前热后冷”的下丘脑

在下丘脑的前部，有一个叫视前区（Preoptic Area，POA）的位置，因位于视神经的前方而得名（如图1所示）。激活这个脑区的一部分神经元，会使小鼠体温出现非常明显的下降，降低幅度可达6摄氏度。如图2左侧所示：红色线代表激活视前区神经元后，小鼠体温的变化，黑色线表示对照组(3, 4)。此时的小鼠，会“趴”在地上，四肢伸展开来（图2右侧）且活跃程度也明显降低，这正是小鼠在热环境下的表现。也就是说，当视前区的这部分神经元被激活后，便相当于“告诉”小鼠：有热刺激来啦！小鼠就开始启动自己的散热程序，虽然真实的环境温度并没有变热，但小鼠体温已经开始下降。

►上：激活视前区神经元后，小鼠体温明显的下降（红色），图片：( Zhao Z-D, Yang Z-W, et al.，PNAS, 2017)；下：激活视前区神经元后，小鼠会“趴”在地上，表现出“散热”行为，摄/赵政东

研究者们还利用一种钙离子指示蛋白，将其表达在小鼠大脑中，再利用光纤记录的方法，可以在自由活动的小鼠中记录特定神经元的活性(5)，如图3左所示。发现，将小鼠放在“冷室”中时，下丘脑的背内侧部分（Dorsomedial hypothalamic nucleus）的神经元会明显的激活(3)。如下图3所示，C图的红线代表环境温度从25℃降至12℃，E图的绿线代表这一区域的神经元活性在降温的时候会明显的上升。这表明下丘脑的背中侧部分是响应冷刺激的。也就是说下丘脑的这“一前一后”——视前区与背中内侧部分，分别响应了热和冷。有趣的是，研究者还发现这两个脑区存在着一定程度的拮抗作用，即视前区的一些神经元被激活后，反而会抑制后面背中侧下丘脑神经元的活动(3)。

这一系列研究一方面可以帮助我们理解发烧、中暑等疾病的中枢机制；另一方面体温是我们身体代谢的重要方面，从体温这一视角出发，可以发展出针对肥胖等更加安全的干预手段（见王立铭的文章：“燃烧吧，棕色脂肪！”等）。

►图3，左图：利用光纤记录的方法，在自由活动的小鼠中记录特定神经元的活性（图片改编自：Resendez SL & Stuber GD，Neuropsychopharmacology, 2015；右图（C、E）：下丘脑的背内侧部分的神经元，在环境温度降低时，会明显的激活（图片来自：Zhao Z-D, Yang Z-W, et al.，PNAS, 2017.）

大脑能感到自身的冷热吗？ 

2016年9月，德国海德堡大学的Song Kun等人(6)和英国伦敦国王学院的Chun-Hsiang Tan等人(7)分别在《科学》与《自然》发表论文，部分阐明了一个困扰生理学家们几十年的问题：大脑能否感到大脑自身的冷热？

在20世纪60年代的一个研究中，如图4所示，研究人员将一个热电极植入到狗的下丘脑中，发现缓慢冷却下丘脑时，狗会出现血管收缩、颤抖、体温升高等现象(8)。这表明大脑也能感知到大脑自身的冷热变化，即大脑中可能存在内在的温度感受器！然而，几十年过去了，人们对于大脑是否确实存在内在的温度感受器仍抱着巨大的疑问。

这两项研究则发现下丘脑视前区存在一类表达TRPM2（Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 2）基因的神经元。TRPM2是一大类TRP蛋白家族的一员，而TRP蛋白家族在我们人类身上里面有28个成员，大部分成员会在皮肤等外周系统表达，它们是分子温度传感器，帮助我们感知外界的温度变化，有的成员还能感受一些化学物质(9)。例如，有一个成员TRPV1，它既可以感知热，又可以被辣椒素激活，这样我们吃辣的同时会感觉“热”；还有一个成员TRPM8，它既可以感知冷，又可以被薄荷醇激活，所以我们吃薄荷的时候会感到“凉爽”。

不过，TRPM2却很少表达在外周系统，而是表达在大脑中。研究者们激活大脑中表达TRPM2的神经元后，小鼠会表现出明显的散热行为。而且，在小鼠发烧模型实验中，这些神经元会为了缓解体温的异常升高，提供了一种保护机制(6)。同时，TRPM2还是一种分子温度传感器，因此研究者们在下丘脑中发现的这一类TRPM2神经元可能是人们一直努力寻找的大脑内在温度感受器，也就是说，可能找到了大脑感受自身冷热的那个温度感受器。

参考资料：

1. Weidler DJ, Earle A, Myers G, & Sieck GC (1974) Effect of hypothalamic lesions on temperature regulation in hibernating ground squirrels. Brain research 65(1):175-179.

2. Clark G, Magoun H, & Ranson S (1939) Hypothalamic regulation of body temperature. Journal of neurophysiology 2(1):61-80.

3. Zhao Z-D, et al. (2017) A hypothalamic circuit that controls body temperature. Proceedings of the National Academy of Sciences:201616255.

4. Tan CL, et al. (2016) Warm-Sensitive Neurons that Control Body Temperature. Cell 167(1):47-59 e15.

5. Resendez SL & Stuber GD (2015) In vivo calcium imaging to illuminate neurocircuit activity dynamics underlying naturalistic behavior. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology 40(1):238.

6. Song K, et al. (2016) The TRPM2 channel is a hypothalamic heat sensor that limits fever and can drive hypothermia. Science 353(6306):1393-1398.

7. Tan CH & McNaughton PA (2016) The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth. Nature.

8. Hammel H, Hardy J, & Fusco M (1960) Thermoregulatory responses to hypothalamic cooling in unanesthetized dogs. American Journal of Physiology--Legacy Content 198(3):481-486.

9. Venkatachalam K & Montell C (2007) TRP channels. Annu Rev Biochem 76:387-417.

10. BioArt: 上科大沈伟组解析哺乳动物体温调节的机理。

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