阿司匹林降低子痫前期早产风险 | 北医三院乔杰评论NEJM研究
编者按：《新英格兰医学杂志》2017年8月17日发表论著《阿司匹林和安慰剂在早产先兆子痫高危妊娠中的比较研究》（Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia），《NEJM医学前沿》8月25日在其app和官网发表该文的中译全文。北京大学第三医院乔杰教授和赵扬玉教授受邀撰写述评，解读此项临床研究。《知识分子》获授权转载。
撰文 | 赵扬玉、乔 杰 *（国家妇产科疾病临床医学研究中心；教育部辅助生殖重点实验室；北京大学第三医院，*通讯作者）
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关于阿司匹林的历史还需追溯至3500多年前，古代民间普遍将柳树皮作为治疗疾病的偏方。1763年，英国牧师Edward Stone首次报道利用柳树皮成功治愈疟疾引起了世界轰动，从此，科学家们开始对柳树皮中的成分进行研究。从水杨苷（1828年）到水杨酸的发现（1838年），再到乙酰水杨酸的应用（1852年），最终，名为“阿司匹林”的成品药于1897年问世，由此开启了它经久不衰的辉煌历史[1]。2017年8月17日（2017年6月28日在线发表），英国国王学院医院的Kypros Nicolaides教授与其团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了关于阿司匹林对子痫前期早产结局的研究结果，是阿司匹林老药新用的又一成功例证[2]。
风险不可小觑
妊娠期高血压疾病是全球范围内孕产妇和新生儿死亡的第二大原因，子痫前期作为其主要病种，影响了全世界约2%-8%的孕妇，中国近年来报道的子痫前期发病率也为2%-6%不等[3]。子痫前期每年能够导致约5-7万的孕产妇死亡，是导致医源性早产的最主要原因[3]。相较于子痫前期足月产，子痫前期早产会导致更多的母体不良妊娠结局和新生儿并发症[4]。对现代产科学而言，主要的挑战在于早期发现具有高度子痫前期早产风险的孕妇，同时采取有效的干预措施降低此类疾病的发病率[5]。
降低子痫前期早产风险
Nicolaides团队设计了一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，在来自英国、西班牙、意大利、比利时、希腊和以色列的13个研究中心内，对所有进行产检的孕妇进行子痫前期早产的风险筛查，其使用的筛查方法是一类综合多种因素进行推算的数学算法[2]。最后，研究纳入了1,776名具有子痫前期早产高风险的单胎妊娠孕妇，并将其随机分成2组，在妊娠11周~14周至妊娠36周期间分别服用150 mg/d阿司匹林（798人）和相应的安慰剂（822人）。主要结局为因子痫前期导致的妊娠37周前的分娩，即子痫前期早产。
研究结果发现，阿司匹林组中，子痫前期早产的发生率为1.6%（13/798），显著低于安慰剂组（4.3%，35/822）（AOR=0.38；95% CI，0.20-0.74;P=0.004）。在不同的亚组间，阿司匹林均能够降低子痫前期早产发生的风险（分组依据为子痫前期早产的预期风险、孕产史，以及研究中心）。
研究者虽未发现阿司匹林对次要结局的积极影响，但他们表示，由于样本量的限制，不能据此结果否定阿司匹林对这些次要结局的真正效应。同时，研究者也收集了两组间阿司匹林导致的副作用及不良事件，通过分析描述两组不良事件的发生率无明显差异来证明阿司匹林对此类病人的安全性。
防治多种疾病
其实，在此项子痫前期早产研究之前，阿司匹林的各类功效在其正式问世的一百多年间一直在被不断挖掘出来：消炎镇痛、抗血小板凝集、预防静脉栓塞和中风、治疗急性出血及血液疾病等[6,7]。其中，最杰出的临床应用莫过于对心血管疾病的一级与二级预防：1988年，主要来自哈佛医学院以及布里格姆和妇女医院的Charles Hennekens等团队在NEJM上发表了一项预试验结果[8]：在研究者设计实施的一项双盲、安慰剂对照的随机试验中，发现阿司匹林组（剂量为325 mg/d）的心肌梗死（包括致命性心肌梗死和非致命性心肌梗死）发生率较安慰剂组降低47%（RR=0.53；95% CI，0.42-0.67；P<0.01）。将各类重要心血管事件进行联合分析后，阿司匹林仍能降低其25%的发生风险（RR=0.77；95% CI，0.64-0.92；P<0.01）。在之后的近三十年中，有超过30个临床试验均证实阿司匹林对心血管疾病的预防作用。如今，阿司匹林已被国际指南规定为心脑血管疾病的预防和治疗药物[9,10]。
近十年来，阿司匹林的各类新用途正在不断被报道：欧洲的学者通过建立动物模型、分析大型前瞻性队列数据后发现，长期规律地使用阿司匹林可降低约10%发生胃肠道肿瘤的概率，同时也有证据证明阿司匹林对其他部位的肿瘤也有同样的预防效果，如乳腺癌和甲状腺癌[11]。2010年开始的ASPREE研究设计了一项双盲、安慰剂对照的随机对照试验，探究长期规律服用100 mg/d阿司匹林对老年人各类健康结局的影响（总死亡率、心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、神经性疾病等），初步数据证明阿司匹林对老年疾病的预防作用比成人更好（长期随访正在继续进行中[12]）。
文献的启示
阿司匹林在妇产科学领域的应用也备受关注，关于阿司匹林对子痫前期、抗磷脂综合征、自发流产、早产、胎儿宫内窘迫和胎儿宫内生长受限等的功效分析和学术研究的报道更是层出不穷[13]。在1979年，Crandon和Isherwood就在Lancet上发表文章，首次提出阿司匹林对子痫前期的预防作用[14]，由此引起了人们对阿司匹林预防子痫前期的关注。随着近40年的研究，人们对于阿司匹林对子痫前期的预防作用大体上已逐步达成了共识，包括美国、英国、加拿大等国家在内已将小剂量阿司匹林用于预防高危孕妇的子痫前期写入了指南。
Nicolaides团队通过对这些文献的对比，采用算法对孕妇进行人口学、既往因素、生物标志物等方面的子痫前期早产风险筛查，而这种方法已被证明优于其他的筛查方法[2]。同时，已发表数据也为作者确定了更合理的阿司匹林干预时间和剂量。在这些坚实基础上，此项研究证实了阿司匹林对子痫前期早产的预防效果，为诊断和预防子痫前期早产提供了坚实的循证医学证据，并将对产科学的发展产生深远影响。
用药仍需谨慎
需要注意的是，该研究对试验对象的选择、疾病筛查的时点、阿司匹林的治疗周数和服用剂量等均有严格的限定。因此，产科医生在将此研究结果进行临床转化时，需要注意各项限定指标，合理使用阿司匹林，防范副作用及不良事件的发生。
乔杰，北京大学第三医院院长，中国医师协会生殖医学专业委员会主任委员、中华医学会生殖医学分会前任主委，科技部“生殖与发育重大专项”首席科学家、长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者，一直从事妇产科及生殖健康相关的临床与基础研究工作，将基础研究成果成功应用于临床上胚胎植入前遗传学诊断，优化辅助生殖技术方法，提高疑难不孕患者治疗成功率。两次获得国家科技进步二等奖；率领团队获批国家自然科学基金创新研究群体、国家妇产疾病临床研究中心、教育部重点实验室；作为第一或责任作者在Nature、Lancet、Cell、PNAS等国际知名杂志发表文章。
参考文献:
[1] Desborough MJR, Keeling DM. The aspirin story - from willow to wonder drug. Br J Haematol 2017;177:674-83.
[2] Rolnik DL, Wright D, Poon LC, et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med 2017;377:613-22.
[3] Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol 2009;33:130-7.
[4] Xiao J, Shen F, Xue Q, et al. Is ethnicity a risk factor for developing preeclampsia? An analysis of the prevalence of preeclampsia in China. J Hum Hypertens 2014;28:694-8.
[5] Irgens HU, Reisaeter L, Irgens LM, Lie RT. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study. BMJ 2001;323:1213-7.
[6] Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl JMed 2012;366:1959-67.
[7] Levine SR, Brey RL, Tilley BC, et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291:576-84.
[8] Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Preliminary report: Findings from the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1988;318:262-4.
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[10] National Institute for Health and Care Excellence. Myocardial infarction: cardiac rehabilitation and prevention of further cardiovascular disease. NICE guideline CG172. 2013;Available online at:https://www.nice.org.uk/Guidance/cg172 (Accessed 5th Augest 2017).
[11] Henderson N, Smith T. Aspirin for the next generation. Ecancermedicalscience 2013;7:300.
[12] ASPREE Investigator Group. Study design of ASPirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE): a randomized, controlled trial. Contemp Clin Trials 2013;36:555-64.
[13] Grandone E, Villani M, Tiscia GL. Aspirin and heparin in pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2015;16:1793-803.
[14] Crandon AJ, Isherwood DM. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet 1979;1:1356.
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