抗癌新药Niraparib凭什么轰动全球? | 前沿-深度-知识分子

抗癌新药Niraparib凭什么轰动全球? | 前沿

2016/06/30
导读
我很想问朱莉:如果能重来,你还会做同样的决定吗?


好莱坞影星安吉丽娜·朱莉,被预测有87%的概率在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌而做了预防性双侧乳腺切除、卵巢切除。来源:Wiki


撰文 | 李治中(美国杜克大学癌症生物学博士)


  


6月30日早上,美国波士顿边上的一个生物技术公司Tesaro火了,股票开市后翻了一倍还多,从$37瞬间飙到$77。这一切都因为公布了它的抗癌新药Niraparib的三期临床实验数据,结果有点出乎意料的好,不久后肯定会上市。


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这是生物制药圈的常态,高风险高回报。任何新药临床结果出来之前,谁都不敢打保票,如果失败,一文不值,如果成功,股价暴涨。其实在今天之前,Tesaro股价一年之内已经跌了33%。而一夜之间咸鱼翻身后,不知会有多少“专家”跳出来说:“我早就让你们抄底吧,不听我的!”


谈钱伤感情,咱还是聊科学吧。


(一)


这是个什么神药呢?


它名字叫Niraparib,是一个PARP基因的靶向药物,主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症,比如卵巢癌和乳腺癌。对了,它是口服药,所以病人按时在家里吃就好,不用去医院输液啥的。


它效果到底有多好?


今天公布的是一项针对晚期卵巢癌的三期临床数据。这类病人第一次化疗后,很多人看似“治愈”,检查不到癌症,但不幸的是90%都会复发,需要第二次化疗。以前在两次治疗之间的“维持期”,没有别的好办法,明知很可能复发,还是只能干等。


此次临床试验,就是在“维持期”中使用Niraparib,结果发现有奇效:对有BRCA基因突变的卵巢癌,第一次化疗后,如果保持每日口服Niraparib一次,“中位无进展生存时间”是21个月。而对照组使用安慰剂的病人,只有短短5.5个月。


“无进展生存”是癌症临床试验最常用的指标之一,它描述的不是病人总生存时间,而是有效控制肿瘤的时间。这段时间内,肿瘤可能缩小,也可能没变,但总之没有恶化,病人生活状态会比较好,生活质量比较高。


21个月对5.5个月,几乎是4倍!


当然,病人的总生存时间肯定会超过“无进展生存”。也就是说化疗后再使用Niraparib维持的BRCA突变病人,平均生存时间将显著超过21个月,接近两年。这对晚期卵巢癌病人,可以说是革命性的好消息。


毫无疑问,一旦此药上市,医生和病人都会毫不犹豫地选择它,这就是这个药值钱,股票公司暴涨的根本原因。


(二)


刚才说了,Niraparib是属于PARP抑制剂。这是一类针对PARP基因的靶向药物,它不是对任何癌症都有效,而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人,这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。


为什么PARP对BRCA突变癌细胞特别有效?


PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两个主要基因,是守护我们细胞健康的“左右护法”。由于环境的影响,我们身体里随时随地都在发生DNA突变,但由于这两个护法的存在,保证了DNA突变后,99.9999%以上都能被顺利修复,不然癌症发病率会比现在高得多。




但有些人由于先天或者后天原因,细胞BRCA基因本身就发生了突变,失去活性,因而他们的DNA突变后修复概率大大降低,会快速积累更多的基因突变,这类人群产生癌症的概率也就大大增加。


由于还不是完全清楚的原因,BRCA突变后,主要会导致女性患卵巢癌和乳腺癌的概率提高。其中乳腺癌的患病概率从不到10%,增加到55%到65%;卵巢癌从1%,最多增加到39%。


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BRCA突变对癌细胞来说是双刃剑。


一方面,它是优势。因为它能更快地积累基因突变,进化得更快,更容易产生耐药性,等等。


另一方面,它是劣势。因为已经没有BRCA的癌细胞,如果再没有了PARP,就彻底失去了修复DNA的能力,这会导致极度混乱,细胞很快就会死亡,即使癌细胞也不行。由于已经没有BRCA,癌细胞变得非常依赖PARP。一点混乱是优势,彻底混乱谁都受不了。


最强调组织纪律性的是谁?不是普通群众,而是黑社会。


癌细胞就像黑社会,他们喜欢通过BRCA突变来获得一些“不守规矩”的能力,平时很爽,但BRCA 和 PARP同时没有的话,就变成了“自杀性疯狂”。黑社会,卒。




使用PARP抑制剂,BRCA突变的癌细胞会彻底无法修复DNA,因此崩溃,而正常细胞因为还有BRCA存在,没有PARP仍然能修复DNA,只是效果差一些,但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物,选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。


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Niraparib应该会是第二个上市的PARP抑制剂,去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib(也叫Lynparza)。它因为效果显著,被批准用于治疗BRCA突变导致的卵巢癌,销售峰值预计会达到每年20亿美元!


毫无疑问,这是个巨大的市场,因此后面还有好几个类似药物在追赶,光在美国就还有Rucaparib(Clovis公司),Talazoparib(Medivation公司)等等。咱们中国也有,走在最前面的“百济神州”BGB-290,已经在澳洲临床试验中展现了一定疗效,希望能尽快在中国开展临床试验,惠及患者。


这些药虽然在某些特性上有点不同,但机理大致相同,最后肯定都会抢同样的市场。站在商业公司的角度来说,是挺大的挑战,但对病人来说,选择多肯定是好事。何况这样的竞争应该会导致药物价格下降,政府谈判的砝码增加,最终希望医保能承担,不然一个月上万块多数中国患者还是吃不起。


虽然PARP抑制剂主要针对的是乳腺癌和卵巢癌,但其它部分携带BRCA突变或别的DNA修复缺陷的癌症,包括一些前列腺癌,输卵管癌,胰腺癌,儿童急髓白血病等,使用PARP靶向药物理论上也会产生不错的效果。针对它们的临床试验都在进行中,让我们拭目以待。


(三)


PARP抑制剂的成功对年轻女性患者尤其重要。


据报道,在中国,BRCA突变导致的乳腺癌占总数的5%~10%,但这一比例在40岁以下年轻女性中要高得多。这不难理解,癌症发生需要多个基因突变,因此一般要很多年的积累。而年轻人得癌症,很多都是先天因素导致基因突变加速,BRCA的突变就是其中一个因素。所以年轻乳腺癌患者里面BRCA突变的比例高,是可以预见的。


姚贝娜,陈晓旭都是年轻乳腺癌患者,后来也都因此去世。从概率上讲,她们很可能携带BRCA基因突变。如果真是这样,使用现在的PARP抑制剂,或许会有非常不同的结果。很可惜,她们没有等到这样的机会。


最近38岁的滴滴总裁柳青也患上乳腺癌,很幸运是早期,我很佩服她公开的勇气,祝福她治疗顺利。她的这种情况也应该做BRCA检测,无论结果如何,都能更好地针对性用药。


同时,如果年轻女性患者有子女,或者以后准备生育,关于基因突变的信息还能指导是否需要给子女做类似检测,以便了解风险。


看到今天这个新闻,心里情绪复杂的可能还有一位女性:好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。


这位世界“最性感的女人”,由于携带遗传性BRCA1基因突变,被预测有87%的概率在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌。于是她在事业巅峰期——37岁做了预防性双侧乳腺切除,39岁又做了卵巢切除,震惊世界。


她的举动唤起了全世界无数人对BRCA基因突变,遗传性癌症,癌症筛查的关注,可能拯救了很多人,从这个角度绝对是功德无量。但对于她自己,或者其他类似的突变携带者,如此“壮士断腕”是否是最佳选择,在科学界一直有很大争议。


因为87%的概率不是100%,她不一定会得癌症,而做预防性切除对身体的损伤是100%的。对于朱莉来说,她最大的愿望是“参加子女的大学毕业典礼”,因此她不愿意冒险。这是个人选择,无可厚非。


Niraparib这样突破性药物带来的更大问题是:如果癌症不再是绝症,这样做是否还值得?


现在,Niraparib已经证明,它可以让BRCA突变型卵巢癌病人平均高质量地生活近两年。加上最近很火的PD1抑制剂等新型免疫药物,理论上也对BRCA1突变病人有非常不错的效果。有了新的靶向药物+免疫药物,或许不久后很多BRCA突变癌症就能变成慢性病。


假设朱莉不做手术,60岁真得了癌症,那已经是20年之后了,科学进步很快,万一到时候有更大突破呢?


我很想问朱莉:如果能重来,你还会做同样的决定吗?


本文原载微信公号《菠萝因子》,《知识分子》获授权刊载。作者李治中,笔名“菠萝”,美国杜克大学癌症生物学博士,某制药公司实验室负责人,著有科普畅销书《癌症·真相:医生也在读》,荣获“2015中国好书”,第十一届文津图书奖。

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