伦敦地铁站的两只社畜为了争夺资源大打出手。
图源："Station Squabble" by Sam Rowley, Natural History Museum's Wildlife Photographer of the Year, People’s Choice Award （2020 自然历史博物馆年度野生动物摄影师比赛人民选择奖获奖照片，版权属于原作者Sam Rowley，本文获原作者授权使用)
前言：
群体生活有许多生存优势，包括人类在内的许多动物都形成了或简单或复杂的社会形式。任何社会形式，都免不了繁衍后代或同性竞争，因此性行为和攻击就构成两种最基础的社会行为元素。
那么，性行为与攻击是如何被神经系统调控的？大脑是怎样在不同的环境下发出不同指令的？纽约大学的林大宇教授研究组发表在7月《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）的论文或许揭开了该问题的冰山一角。撰文｜张行健
责编｜何义均 戴 威
在2020年英国自然历史博物馆年度野生动物摄影师比赛中，两只老鼠在地铁站大打出手的画面摘得人民选择奖。画面中，一只老鼠身体前倾，压制住另一只老鼠。根据美国神经科学家 Larry Swanson 在2000年提出的一套理论框架，这套暴力动作至少需要下丘脑在多方感知后下达行为指令，才能完成。Swanson 框架解释了动物行为背后的神经机制，其中下丘脑是行为动作的控制器，它受到感觉系统、机体内在状态和认知系统三个方面的调控（图1）。譬如交配中，雄鼠的嗅觉系统感测到雌鼠的气味，身体激素水平随之改变，认知系统做出判断向运动系统发放指令，于是开始追逐雌鼠并尝试交配。这套框架虽然在理论层面很成功，但我们还未搞清它的生理学原理。图1 Swanson的行为神经框架
下丘脑不同区域控制动物行为已有了较为广泛的研究，人们发现其中两个，分别与攻击和性行为有关 。腹内侧下丘脑（ventromedial hypothalamus, VMH）一群特定的神经元，当小鼠攻击时将处于激活状态。若反过来人为地激活它们，雄性小鼠的攻击性就会大大提高，看见一只医用手套都要去咬两口。触发攻击除了人为激活这些神经元外不依赖于其他输入。在 Swanson 的框架中，相当于跳过了行为发生过程的大部分，直接激活行为控制器，就好像我们跳过了声控电灯的声音传感器直接给灯泡通电一样。用类似的方法，人们发现下丘脑另一个叫做视前内侧核（medial preoptic nucleus, MPN）的区域参与控制性行为和育雏行为。想搞清楚声控电灯的原理，只知道灯泡通电就会亮远远不够。同理，要完整理解这个控制系统，行为动机的来源是一个不能回避的重要问题—— 特别是认知系统。它负责各种高级决策功能，但决策如何调控下丘脑我们还知之甚少。林大宇教授领导的研究发现一片叫做后杏仁核的脑区可能就是该问题的答案。杏仁核位于颅内下丘脑侧下方，左右各一，以形似杏仁得名（图2）。所谓后杏仁核，就是杏仁核靠近后脑勺儿方向的后部。杏仁核最为人所知的功能是调节情绪。但是同下丘脑一样，杏仁核的不同区域也有各种更具体的功能。后杏仁核的功能是什么一直没有明确的答案。林大宇研究团队发现，上文提到的下丘脑中与攻击和性行为相关的二区，都受来自后杏仁核（posterior amygdala, PA）的信号输入。逆向神经连接示踪显示，腹内侧下丘脑（VMH）和视前内侧核（MPN）接收来自后杏仁核的投射。投射向这两个区域的分别是两群几乎没有重叠的神经元（图2）。这个发现意味着后杏仁核可能在不同行为命令的分发中扮演重要角色。图2 后杏仁核神经元投射向视前内侧核与腹内侧下丘脑图源：Brain Explorer, Mouse Brain Connectivity Atlas（Allen Institute）
锁定目标后，研究组测定了这两群神经元与特定社会行为的联系。他们用钙离子指示剂标记特定的神经元。神经元越兴奋，钙离子浓度就越高，钙离子指示剂的荧光就越强。通过测定荧光强度便可得知神经元的活跃程度。研究者发现，当遇到雌鼠时，雄鼠后杏仁核（PA）投射向视前内侧核（MPN）的神经元十分兴奋，远比遇到其他雄鼠兴奋得多（图3）。在雄鼠开始交配时，这群神经元进入格外兴奋的状态，并且随着交配进度的深入，活动水平也渐进升高。然而在面对其他雄鼠时，这些神经元却表现得相对冷淡，雄鼠间的打斗中他们也不会像在面对雌鼠时那样兴奋。与此相反，投射向腹内侧下丘脑（VMH）的神经元却是在碰到雄鼠时比雌鼠时更兴奋（图3）。它们的活动在时间上与雄鼠间一波一波的打斗一致。虽然它们在交配行为中也有一定的活动，但无论时间的一致性还是神经活动程度都很低。这个实验结果说明，投射向视前内侧核（MPN）的神经元与交配特别相关，而投射向腹内侧下丘脑（VMH）的神经元和进攻行为特别相关。这与此前对视前内侧核（MPN）和腹内测下丘脑（VMH）的功能研究吻合。来自上游的信号很可能正是在后杏仁核选择性地激活这两个下丘脑区域，实现不同的环境下对攻击和性行为的控制。图3 两组神经元分别在交配和攻击中兴奋 原图图源：文献[1]
为了验证后杏仁核的神经元是否真的直接参与控制行为，研究人员尝试使用化学药物工具抑制或激活特定的神经元活动，测试与之对应的攻击或交配行为是否会受到影响。从实验结果看，答案大致是肯定的，并有些出乎意料。在抑制实验中，药物抑制的视前内侧核（MPN）神经元几乎完全消除了雄鼠性行为。参加测试的雄鼠很多根本不会尝试交配，完成交配的一只都没有。同样的操作对雄鼠的攻击行为却没有什么影响。抑制投射向腹内侧下丘脑（VMH）的神经元结果不同：雄鼠性行为只受到轻度影响，但它们对同性的攻击却降低很多。在激活试验中，激活投射视前内侧核（MPN）的神经元显著增强了交配行为，雄鼠尝试交配的次数明显增多，部分雄鼠在雌鼠拒绝的情况下也完成了部分交配步骤。当受高剂量药物激活时，不仅交配行为被增强，雄鼠甚至会开始攻击雌鼠。这种过度激活下的攻击是特别针对雌性的，通常雄性不会这样做。“这是我们没有预见到的。社会行为环路是一个网状系统。我想这个现象说明它确实很复杂。” 对此，本研究的第一作者 Takashi Yamaguchi 博士在《知识分子》的采访中说道。至于投射腹内侧下丘脑（VMH）的神经元，激活它们增强了雄鼠对其他雄鼠和雌鼠的攻击行为，更高剂量的药物只是更多地提高了攻击水平。今年稍早先，中国科学院上海神经所的许晓鸿教授研究组发表在《细胞报道》（Cell Reports）的研究，也发现激活/抑制这群从后杏仁核（PA）投射向腹内侧下丘脑（VMH）的神经元会增强/削弱雄鼠的领地争夺。这两篇研究共同证明，投射腹内侧下丘脑（VMH）的神经元特异地影响攻击行为。现在回到最初的问题，在认知系统向下丘脑发出信号的过程中，后杏仁核扮演了什么角色？后杏仁核通往这两个脑区的投射会是 Swanson 模型里认知系统信号的通路吗？逆向示踪结果显示，以学习记忆闻名的海马体是后杏仁核（PA）这两群神经元最大的输入源。海马体是认知系统的枢纽，与空间记忆、时序事件等在大脑中的存储和提取都有密切关系。来自海马的投射或许意味着，后杏仁核正是认知系统的命令进入下丘脑行为控制系统的入口。在后杏仁核，来自认知系统的信号被分发到下丘脑不同区域，驱使小鼠在不同环境中做出不同的反应：打架还是谈恋爱这棵决策树在雄性的脑袋里，很可能正是从海马体投射到后杏仁核时分叉的。Yamaguchi 博士与林大宇教授都表示，这篇文章最重要的意义，就是找到了后杏仁核在 Swanson 行为框架中扮演的重要角色。“虽然我认为关于小鼠后杏仁核的发现不可以简单套用到人类身上，但背后的基础神经学原理，它在 Swanson 框架中的定位，可能可以帮我们理解人类的大脑与行为。” Yamaguchi 博士告诉《知识分子》。这一研究也衍生出新的问题。如果后杏仁核是来自认知系统信号的入口，那么在其上游，相关的信息经过了怎样的处理，它们又以什么形式到达这里？这些问题都需要进一步的研究。此外，社会行为的神经环路机理，不同的性别常常有巨大的差别。雌性小鼠的后杏仁核有怎样的功能也是很值得研究的问题。以此为出发点，或许在不远的未来认知系统在社会行为中扮演的角色就会逐步清晰。参考文献
[1]Yamaguchi, Takashi, Dongyu Wei, Soomin C. Song, Byungkook Lim, Nicolas X. Tritsch, and Dayu Lin. "Posterior amygdala regulates sexual and aggressive behaviors in male mice." Nature Neuroscience (2020): 1-14.[2]Swanson, Larry W. "Cerebral hemisphere regulation of motivated behavior." Brain research 886, no. 1-2 (2000): 113-164.[3]Chen, Patrick, and Weizhe Hong. "Neural circuit mechanisms of social behavior." Neuron 98, no. 1 (2018): 16-30.[4]Zha, Xi, Lei Wang, Zhuo-Lei Jiao, Rong-Rong Yang, Chun Xu, and Xiao-Hong Xu. "VMHvl-Projecting Vglut1+ Neurons in the Posterior Amygdala Gate Territorial Aggression." Cell Reports 31, no. 3 (2020): 107517. 制版编辑 | 皮皮鱼
