撰文 | Jane Qiu

翻译 | 应可钧

校译 | 周琪 魏玉保

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NSR：中国干细胞领域近年来的主要进展有哪些？

周琪：在2011到2015年的“十二五”规划期间，我们致力于建立干细胞发育谱系，确认干细胞多能性及其分化的信号通路及机制。这些工作非常重要，因为我们需要知道干细胞如何保持全能性，如何分化，如何精确地控制细胞命运。通过这样的研究，中国科学家鉴定出了三阴性乳腺癌标志物，它们可以识别出无法被先前已知的三种乳腺癌标记物识别的癌细胞，而这些难以被识别的乳腺癌亚型正是早期诊断中的主要挑战。

另一项重要进展是，中科院的科学家创造了前所未有的细胞类型。例如，通过融合大鼠和小鼠的单倍体胚胎干细胞，成功创造出了含有两个物种基因组的二倍体细胞系（Li, X. et al. Cell 164, 279–292, 2016）。这种杂合细胞系十分稳定，可分化为所有三种胚层的细胞，包括早期生殖细胞。这可以帮助我们回答一些以前无法解决的演化问题。例如，它可以用来研究物种间表型差异背后的基因调控差异。它同时也是一个研究X染色体失活的有效模型。X染色体失活是指雌性哺乳动物细胞中两条X染色体中的一条失活，从而防止产生两倍于雄性的基因产物。一般认为，在这个过程中哪一条X染色体沉默是随机决定的；有趣的是，在杂合细胞中大鼠X染色体总是有基因表达活性的，而小鼠X染色体总是沉默。

►周琪，中国科学院动物研究所研究员、中科院院士

NSR：在临床应用方面有什么重要进展呢？

周琪：猴子，特别是恒河猴或食蟹猴的干细胞，与人类的干细胞十分相似，是研究干细胞分化和人类疾病机制的良好模型。中国有许多神经系统疾病的灵长类动物模型，比如自闭症模型、帕金森病模型、黄斑变性模型等。与其他动物模型相比，灵长类模型的疾病症状与人类更加相似。在西方，由于动物保护和社会压力等因素，灵长类动物研究和相关的干细胞应用受到牵制。而在中国，灵长类干细胞研究等强项领域正在快步发展。

我们的着眼点也不应当只在干细胞本身，还需要有策略地去创造一个有利于移植干细胞存活并发挥功能的微环境。在这方面，利用生物材料创造的微环境来促进受损脊髓再生的研究，已经取得了一些颇具前景的结果。

另一项临床基础研究是在体外成功诱导胚胎干细胞进行减数分裂并产生功能可用的精子（Zhou, Q. et al. Cell Stem Cell, 18: 330–40, 2016）。这个研究的重要性主要有两点：首先，由于实验材料的限制，我们很难对减数分裂进行深入研究。在体外模拟这个过程，使我们可以研究减数分裂调控以及二倍体细胞转化为单倍体细胞的过程。其次，这对不能产生正常精子的患者来说是个好消息。可以想象，这类患者将可以在不远的将来生育后代。

NSR：干细胞临床试验的情况如何？

周琪：今年4月，我们启动了帕金森病和黄斑变性的临床试验，这是在中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）和卫计委备案的8个干细胞临床研究项目中的两个。我的实验室已经完成了临床前研究，我们的临床研究合作单位是郑州大学第一附属医院。这是中国新的干细胞研究管理办法实施以来首个胚胎干细胞临床研究项目。

在这两个临床试验中，我们需要将胚胎干细胞分化成期望的细胞类型，即用于治疗帕金森病的多巴胺能神经元和用于治疗黄斑变性的视网膜色素上皮细胞。我们必需获得非常好的细胞系来进行试验，这些细胞系必须是在动物模型中进行测试并经过严格评估的。相应的临床前研究非常严格，举例来讲，不包括建立动物模型所用的时间，我们使用帕金森病灵长类模型进行的研究已经超过五年。这些研究在动物模型身上产生了一些很有希望的效果，可以减轻震颤症状并延缓疾病的进展。

NSR：面向2016到2020年的“十三五”规划中，干细胞研究的重点方向是什么？

周琪：有一个名为“干细胞及转化研究”的重点专项，预算约有27亿元。相较于上一个五年规划，这个专项更侧重于临床应用，主要在神经系统疾病、心血管疾病、肝脏再生和生殖健康领域。中科院是这个项目的主要参与者。此外还有一些省级和市级项目，例如北京的“干细胞与再生医学研究”专项。而在基础研究方面，重点是如何从干细胞获得功能性的分化细胞，以及对干细胞移植后受到体内环境影响的机制的研究。

NSR：中国在基因编辑领域的进展举世瞩目。这一领域中的未来计划是怎样的？

周琪：中国计划做三件事情。首先，希望开发出具有自主知识产权的新型技术工具，特别是新型高效的基因编辑系统，这对于实用临床疗法的研发来讲至关重要。中科院和科技部资助了一些项目，以寻找新的基因编辑酶和开发新技术。其次，中国科学家正在利用现有技术进行转化研究，例如构建人类疾病的动物模型。这样的例子包括血友病的猪模型和自闭症、帕金森病的灵长类模型等。最后，我们还会尝试利用现有的基因编辑技术来修复遗传性疾病患者的致病突变。

NSR：去年十月，中国成为世界上第一个开展基因编辑临床试验的国家。具体内容是什么？

周琪：这是目前中国唯一的基因编辑临床应用案例。该临床试验在华西医院开展，用于治疗发生转移的非小细胞肺癌。该试验从患者的血液中分离免疫细胞，并敲除其中一个可以抑制免疫细胞攻击癌细胞的基因。改造过的细胞在实验室扩增后，回输到患者血液中，研究团队希望这些细胞能协助杀死癌细胞。

关于这项临床试验也有一些争议：一些研究人员认为，目前还没有足够的临床前研究证明这种方法是安全有效的。虽然基因编辑非常有前景，但我们必须审慎地前进。在基因疗法发展的早期，人们曾经在没有对疗法安全性进行可靠评估之前就盲目开展临床试验，试验所引发的恶性结果使基因疗法的发展受到重创。我们应该从这些历史中吸取教训，让历史不再重演。

NSR：旨在防止母体线粒体中致病基因传递给子代的线粒体替代疗法，目前情况如何？

周琪：在这方面全球最著名的案例是纽约新希望生殖中心的张进医生等做的。去年他的团队利用这一技术将有线粒体缺陷的卵细胞核移植到一个健康的供卵中。这一技术在美国还未获批，试验是在墨西哥进行的。几个中国的研究组也开展了类似的研究。我确信这种技术具有巨大的临床潜力，因为这可能是线粒体疾病患者生育健康后代的最佳和唯一的解决方案。

但是，再次申明，我认为我们必须谨慎行事。这项技术在进入临床应用阶段之前仍有几个科学与技术层面的问题亟待解决，其中比较重要的一个问题是，目前的技术不可避免地会将一小部分有缺陷的线粒体转移到供卵中。考虑到这部分缺陷线粒体可能会随胚胎发育而扩增，有些人担心这些线粒体会对胎儿的长期健康产生负面影响。

而即便有可能置换掉所有存在缺陷的线粒体，这一疗法的长期影响仍需关注：不只是由线粒体替代疗法孕育的个体的健康，其未来后代的健康情况也同样值得关注。我们现在已经知道，线粒体不仅产生能量，还参与许多生物过程，如细胞凋亡和免疫反应。还没有得到充分研究的线粒体基因组和核基因组之间的相互作用也有可能是非常重要的。因此长期来看，线粒体替代疗法是否会对这些过程产生影响，仍然有待观察。

NSR：中国关于线粒体替代疗法的监管框架是怎样的？

周琪：目前中国仍缺乏这方面的监管。线粒体替代疗法是一项新技术，目前尚无明文规定禁止它，但我相信卫生部正在制定相关法规。美国科学院、工程院与医学院等专业机构提出了相应的伦理准则：为避免这一技术在高龄难育女性中被滥用，该技术仅被允许在有生育严重线粒体疾病后代风险的女性中进行有限应用。他们同时提出，该技术应该只应用于雄性胚胎，以防止线粒体疾病向后代的遗传（因为线粒体通常为母系遗传，只能由母亲传给后代）。

此外，知情同意书中应详细说明疗法的流程，并将该技术的不确定性和潜在风险明确告知使用者。并且，至少在幼年阶段，要持续随访这些儿童的健康状况，以确定该技术的长期安全性和有效性，这一点至关重要。

NSR：中国是如何规范干细胞研究的？

周琪：2015年8月，CFDA和卫计委联合颁布了一套干细胞临床研究规范。其中的关键性亮点是，干细胞研究将遵照药品和生物制品的相关规范进行管理，而不是像之前一样被划归医疗技术范畴。新规定详细说明了临床级干细胞的标准，规定干细胞临床研究只能在30家有授权的顶尖医院进行，这些医院全部具备药物临床试验资质、拥有有据可查的干细胞研究历史，并且拥有充足的仪器设备和研究平台。

计划进行干细胞临床试验的研究团队必须在相关机构进行注册，相关的基础研究和动物模型临床前数据也必需充分和完整。迄今为止，已经有八个项目完成了备案，其中包括帕金森病，黄斑变性和脑瘫相关的项目。

►2017年11月22日，中国首个干细胞通用标准《干细胞通用要求》正式发布。

NSR：这是否有助于防止缺乏科学基础的干细胞疗法在中国的滥用？

周琪：当然。与之前相比，情况大有改善。之前许多医院和公司都宣传并提供没有科学基础的干细胞疗法。2012年中国的卫生管理部门开始起草新的管理办法时，曾经全面禁止了所有干细胞治疗和临床试验。但中国是一个庞大的国家，有些医院和公司可能依旧在提供那些缺乏科学基础的干细胞疗法，但至少他们不敢公然地做了。我要在此申明一点：在中国，还没有任何一种干细胞疗法或者药物通过审批。

NSR：中国的干细胞研究和再生医学有哪些机遇？

周琪：我们确实有一些优势。在中国一旦决定去做一件事情，是完全可以协调和整合多方力量，并迅速实施的。例如，中科院主要的干细胞项目就能够整合不同领域的科学家，并将研究聚焦在确定的重要领域。近几十年来，中国的科研经费稳步增长，这与欧美的科研经费和科研能力下降趋势形成了显著对比。而且，在西方接受良好科学训练后选择回国的杰出学者的数量也有了大幅度的增长。

中国允许进行灵长类动物研究的环境，对我们来说也是一大机遇。在西方开展这种研究要昂贵得多，并且正随着动物权利运动的发展而变得越来越困难。我担心的是，国内学者可能对发表论文更感兴趣，而对如何利用这些工具来推进临床应用兴趣有限。因为是否拥有一个经过深思熟虑的临床目标，会对实验方案的设计产生很大影响。

另外一个机遇是，中国现在愈加重视包括干细胞研究和再生医学在内的所有研究领域的技术转化和应用研究。虽然国家依然鼓励基础研究，但着眼于应用的研究将会更受重视。作为科学研究者，我们需要以中国的研发重点和监管框架为指导，密切关注临床需求，以更好地服务于国家利益和人民需求。

英文原文2017年7月1日发表于《国家科学评论》（National Science Review，NSR），原标题为“Qi Zhou: the coming of age in China’s stem-cell research and regenerative medicine”。NSR是科学出版社旗下期刊，与牛津大学出版社联合出版。《知识分子》获NSR和牛津大学出版社授权刊发该文中文翻译。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwx068

制版编辑： 许逸｜