吴家睿摄于哥本哈根设计博物馆，2018.8

撰文 | 吴家睿 （中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员）

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创新药物通常可分为两大类：“原创药”（“First-in-class Drugs”）和“仿制药”（Follower Drugs 或Second-in-class Drugs），并以“新分子实体”(New Molecular Entity，NME)为主要代表。例如在2017年度，美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）总共批准了46个新药，其中有28个组份单一的新分子实体。

当下的创新药物研发可以简单划分为“临床前研究”和“临床研究”两个阶段。对于小分子化合物构成的创新药物来说，在“临床前研究”阶段的首要任务是发现“先导化合物” （Lead  Compound），然后对这种先导化合物的药理、药代和毒理等进行系统地研究。如果先导化合物的研究结果满足进入临床研究的标准，就可以在获得药物监管部门批准后进创新药物通常可分为两大类：“原创药”（“First-in-class Drugs”）和“仿制药”（Follower Drugs 或Second-in-class Drugs），并以“新分子实体”(New Molecular Entity，NME)为主要代表。例如在2017年度，美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）总共批准了46个新药，其中有28个组份单一的新分子实体。

创新药物的临床研究主要有三个阶段：I 期临床试验，通常是通过对正常人群样本进行试验药物的人体安全性评价及药代动力学试验；试验药物在 I 期临床试验通过后进入 II 期临床试验，目的是初步评价试验药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，并为制定 III 期临床试验方案提供依据。III 期临床试验将采用更大的目标适应症患者样本群体，进一步确证试验药物的治疗作用和安全性，从而为药物注册申请的审查提供充分的依据。

在药物研发的临床前研究阶段，人们容易认为药物的作用对象——靶点（Target）是最重要的。但是，通过对1999年到2008年的药物研发情况详细分析发现，在“原创药”研发领域，通过表型筛选和生物学研究而获得的新分子实体数量要大于通过靶点筛选而得到的，并且前者与后者的差距在逐渐增大（见图一、a）[1]；而只有在“仿制药”研发领域，才主要是通过靶点筛选得到新分子实体（见图一、b）[1]。

换句话说，单纯从已知的药靶开展研究往往不足以发现“原创药”，必须要从更广泛和更深刻的生物学视野中去寻找潜在的创新药物，例如新概念“免疫检查点”的提出和相应的分子机制的揭示带来了全新的肿瘤免疫治疗药物。

图一  三种研究策略在新药发现中的贡献。a.原创药；b.仿制药[1]。

图二  创新药物研发的效率以及试验人群和时间需求[2]。

近年来，由于对药物疗效和安全性要求的提高，药物研发的临床研究阶段要求的患者样本群体显著增加，研发周期变得越来越长，研发费用也越来越高。

根据“欧洲制药工业协会联盟”（EFPIA）2014年的统计，在早期药物发现阶段中，每筛选5千到1万个化合物，大约有250个能够进入临床前研究；在这些临床前研究的化合物中平均仅有5个能够成功进入临床研究；而进入临床研究的5个化合物则通常只有一个能够最终被批准为新药；在整个临床研究阶段需要招募的患者样本群体往往超过上千人。一个创新药物研发的周期大约是10年到15年，其研发费用大约为12亿美金（见图二）[2]。

德勤会计师事务所（Deloitte &Touche，DTT)在2017年发布的一份研究报告指出，目前研发出一个新药的平均成本已经从12亿美元左右增长至15.4亿美元。正如FDA新任局长Scott Gottlieb博士2017年9月在美国食品药品监管法规学会年会的报告中所说：“当前药物研发费用大幅增加，我们正处在不可持续的道路上”。

参考文献

[1] Swinney, D. C.& Anthony, J. How were new medicines discovered? Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10:507-519.

[2] The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations. Strategic Research Agenda for Innovative Medicines Initiative 2. https://www.imi.europa.eu/about-imi/strategic-research-agenda, 2014

文章来源：公众号“吾家睿见”，略有编辑，经授权转发。