丹麦艺术博物馆展品，吴家睿摄于2018年8月

导读：创新药物研发有三个要素：试验药物、受试者和试验流程。前两者是药物研发的“硬件”，后者是药物研发的“软件”；只有“软硬兼施”，才能应对当前创新药物研发面临的挑战。

撰文 | 吴家睿 （中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 研究员）

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现代文明社会的一个主要特征是，研究者有能力不断发展出新的治疗方法来抗击各种危害人类健康的疾病。然而，随着肿瘤、糖尿病和神经退行性疾病等复杂性疾病的流行，针对这些疾病的新药研发的难度也在明显增大，主要表现为研发周期越来越长，研发费用也越来越高。有分析指出，从1950年代起，美国的新药研发效率呈下降趋势，每10亿美金用于药物研发而获批的新药数量大约每9年减少一半[1]。根据“欧洲制药工业协会联盟”2014年的统计，一个创新药物的研发周期大约是10到15年，其研发费用大约为12亿美金。这个情况还在恶化；德勤会计师事务所（Deloitte &Touche)在2017年发布的一份研究报告指出，目前研发出一个新药的平均成本已经增长至15.4亿美元。正如美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）新任局长戈特利布（S. Gottlieb）博士2017年9月在美国食品药品监管法规学会年会的报告中所说：“当前药物研发费用大幅增加，我们正处在不可持续的道路上”。

显然，如何提高药物研发的效率和降低研发成本已经成为创新药物研发领域的主要挑战。虽然创新药物研发涉及到基础研究、应用研究、临床研究、以及研发模式和管理流程等诸多方面，但是也可以把这个非常复杂的研究活动概括为三个要素：试验药物，受试者，以及试验设计与流程。前两个要素属于药物研发的“硬件”，后一个要素则是药物研发的“软件”。本文将围绕着这三个要素来分析创新药物研发的特点和发展趋势。

创新药物研发的“硬通货”：新分子实体和生物制剂

创新药物通常可分为两大类：基于全新作用靶点的“一类新药”（first-in-class drugs）和基于已知靶点的“二类新药”（second-in-class drugs）。这些新药又可以根据其组分构成分为小分子化合物构成的“新分子实体”(new molecular entity，NME)和单克隆抗体或重组蛋白因子等生物制剂。例如，美国FDA在2007到2016年间总计批准318种创新药物，其中包括了199种新分子实体和119种生物制剂。

创新药物研发可以简单划分为“临床前研究”和“临床研究”两个阶段。对于新分子实体构成的创新药物来说，在临床前研究阶段的首要任务是发现“先导化合物”（lead compound），然后对这种先导化合物的药理、药代和毒理等进行系统地研究。如果先导化合物的研究结果满足进入临床研究的标准，就可以在获得药物监管部门批准后进入临床研究阶段。

基础研究在临床前研究阶段扮演了重要的角色。美国研究人员分析了2010到2016年间FDA批准的210种新分子实体与这个期间的美国卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）研究项目之关系，发现这210个新药涉及到上千亿美金的NIH项目经费，其中90%以上的项目经费是用于与151个药物靶标相关的生物学特性以及药物作用机理等研究，而只有不到10%的与新分子实体的化学合成或优化相关[2]。

根据“欧洲制药工业协会联盟”2014年的统计，在早期药物发现阶段中，每筛选5千到1万个化合物，大约有250个能够进入临床前研究；在这些临床前研究的化合物中平均仅有5个能够成功进入临床研究。这种成功率的低下导致了临床前研究的时间和成本明显增加。一般来说，获得一类新药的成本要比获得二类新药更高。有统计指出，在2010到2016年间被FDA批准的84个一类新药涉及到的NIH项目经费就高达640亿美金，而同期被批准的126种二类新药涉及到的NIH项目经费则不过是400亿左右[2]。

在药物研发的临床前研究阶段，人们容易认为药物的作用对象——靶点是最重要的。但是，通过对1999年到2008年的药物研发情况详细分析发现，在一类新药研发领域，通过表型筛选和生物学研究而获得的新分子实体数量要远大于通过靶点筛选而得到的；通过前者获得的新分子实体数量是53个，而通过后者只获得了17个；只是在二类新药研发领域，才主要是通过靶点筛选得到新分子实体[3]。换句话说，单纯从具体的潜在药靶的方向开展研究往往不足以发现一类新药，必须要从更广泛和更深刻的生物学视野中去寻找潜在的创新药物，例如新概念“免疫检查点”的提出和相应的分子机制的揭示带来了全新的肿瘤免疫治疗药物。

重组单抗等生物制剂的研发与新分子实体的研发有很大的差别，前者从研究一开始通常就对作用靶点比较清楚；但由于种种原因，过去对生物制剂的研发力度远低于新分子实体研发。2012年7月，美国政府颁布了“FDA安全和创新法案”（FDASIA），并在随后4年内共批准23种重组单抗，其数量超过1993年之前20年的批准总数。随着近年来肿瘤免疫治疗的快速进展，重组单抗和肿瘤疫苗等生物制剂的研发呈现了爆发式的增长。

尽管基础研究公认是创新药物临床前研究的主要驱动力，但是近年来美国的临床研究已经跟不上基础研究的迅速发展，二者间出现了明显的“鸿沟”。 美国NIH为了推动基础研究成果及时向临床应用转化，提出了“转化医学”的概念，并发起了一系列相关的研究计划，其中最著名的就是“从实验台到病床”（from bench to bedside）计划。需要指出的是，由于创新药物的研发活动涉及到很多因素，因此并非简单地加强基础研究工作就能够推进创新药物的研究进度。研究者在分析导致美国新药研发效率衰退的因素时，特别提出要防止一种称为“基础研究的蛮力”（basic research–brute force）的偏见，即“过于夸大基础研究尤其是分子生物学在研发早期的作用，以及在临床前研究阶段过分地强调筛选方法”[1]。

创新药物研发的“指路灯”：生物标志物

如何选择受试者并评估其对药物的响应是创新药物研发的一个主要挑战，而生物标志物（biomarker）正是应对这个挑战的一个有效手段。一个广为人知的例子是，阿斯利康公司研发的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂“吉非替尼”，在几乎失败的情况下依靠受试者的生物标志物“起死回生”，即发现了该药主要是对携带EGFR基因第19号外显子突变的肺癌患者具有明显疗效。在临床试验过程中，生物标志物不仅能够帮助确定对药物有高响应的受试患者，而且也可用于排除对药物副作用敏感的患者。这二者正是药物研发试验需要解决的主要问题。通过分析2013年到2015年有关II期和III期临床试验失败情况,研究者发现，疗效不佳和安全性问题占了所有II期临床试验失败的73%，同样也是III期临床研究失败的最主要原因[4]。在该作者关于提高临床试验成功率的改进措施中，第一条就是要采用更有效的生物标志物 [4]。

随着精确医学的到来，个性化治疗成为主要任务，从而使得生物标志物在创新药物研发过程中的重要性愈发突出。2011年提出“精确医学”观念的倡导者认为，“精确医学的终点是，选择出一类具有相同的疾病和相同的生物学基础的病人，从而使他们最有可能从一个药物或某种治疗中受益”。显然，区分和选择药物敏感病人的基本条件就是要鉴定出相应的生物标志物。欧盟2014年启动的“创新药物先导项目2”（Innovative Medicines Initiative 2，IMI2）的主要目标是，“在正确的时间对正确的患者给予正确的治疗”，而实行IMI2目标的关键之一就是要发现和验证可用于临床试验的生物标志物。

随着人类基因组计划的完成和测序能力的飞速发展，对基因变异的检测已经成为生物标志物领域的主要任务。美国NIH在2006年牵头启动了国际癌症基因组项目“癌症基因组图集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA），涉及到数万名患者的50种不同类型的肿瘤样本分析，目前已经鉴定出了近千万种基因突变。在Nature杂志2018年10月发表的一篇研究论文中，研究者通过562名急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）患者的全外显子组测序，进而构建了各种AML药物响应与不同基因突变之间的精细关系图谱。

个体的遗传差异不仅源于基因突变，而且还来自基因组序列的多态性，其主要代表是“单核苷酸多态性”（single nucleotide polymorphism, SNP）。有实验证明，转录因子PPARγ的结合序列上的一个SNP就能够决定其结合的强弱，从而导致抗糖尿病药物对携带不同SNP的个体产生不同的药物响应[5]。显然，SNP就是一类重要的生物标志物。人体的基因组含有数百万的SNP，研究者为此发展出了一种称为“全基因组关联分析”（genome-wide association studies，GWAS）技术，用于从基因组水平上发现人群中那些与复杂的生理或病理性状高度相关的SNP。GWAS技术发展至今已有十多年了，研究者利用该技术发现大量与复杂性疾病有关的SNP，如针对2型糖尿病就发现了100多个高度相关的SNP。

对于生物个体而言，基因组序列是非常重要的生物标志物，但RNA、蛋白质和代谢小分子等同样也是重要的生物标志物。TCGA项目的研究者不久前在Cell杂志发表了对1万个肿瘤样本的分子分型结果；在这项研究中，他们通过整合染色体非整倍性、DNA甲基表达谱、基因表达谱、microRNA表达谱和蛋白质表达谱等数据，将传统的基于解剖位置和病理性状分类的33种肿瘤重新分为28种类型[6]。

在目前药物研发领域的一系列改革中，生物标志物也将发挥出更重要的作用。在不同于传统的I/II/III期三阶段临床试验的连续性无缝临床试验中，研究者从试验开始的关注点就不再局限于药物代谢和安全性，而是包括了药物的疗效。因此，找到符合标准的特定患者成为这种无缝临床试验方案的限速步骤。显然，在这种临床试验一开始，就可以通过检测特定的生物标志物来预测临床试验结果，并在后续试验中只选择具有相应的生物标志物的患者。

在另外一种称为“主方案”（master protocols）临床改革试验中，试图用单一试验方案来解决多个临床问题[7]。这种主方案也是把生物标志物作为其重要的试验手段。例如在一个称为“I-SPY 2”的试验中，研究者根据3个遗传标志物确定了乳腺癌患者的8个亚型，然后比较了12种治疗方法对这8个亚型患者的不同效果。在一类新药——TRK抑制剂Larotrectinib的临床试验中，入选的患者涉及到13种不同的实体瘤类型，但都有一个共同的分子标志物——TRK基因的融合。也就是说，在某些情况下，生物标志物本身同时也就是药物靶标。

临床终点（clinical endpoint）是评估药效的临床指标。由于很多临床终点往往在现实中可操作性不强，如评价抗肿瘤药物的总生存期（overall survival, OS）很难获得或者需要很长时间，因此研究者利用肿瘤影像变化等作为代替临床终点的评价指标，称为替代终点（surrogate endpoint）。显然，替代终点的采用有助于提高新药研发效率和降低成本。为此，在2012年颁布的“FDA安全和创新法案”中明确规定，在新药“加速审批通道”(Accelerated Approval)可以采用替代终点。替代终点本质上就是与临床终点紧密有关并可预测临床效果有效性的生物标志物。不久前，FDA和NIH联合成立了一个生物标志物工作小组，并在2016年初发布了“生物标志物、终点和其他工具”（Biomarkers, EndpointS, and other Tools，BEST）的术语表，进一步明确了生物标志物与替代终点之间的关系。

创新药物研发的“软实力”：临床试验的设计与流程

创新药物研发过程中的经典临床研究由三个阶段组成：I期临床试验，通常是通过对正常人群样本进行试验药物的人体安全性评价及药代动力学试验；试验药物在I期临床试验通过后进入II期临床试验，目的是初步评价试验药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，并为制定III期临床试验方案提供依据。III期临床试验将采用更大的目标适应症患者样本群体，进一步确证试验药物的治疗作用和安全性，从而为药物注册申请的审查提供充分的依据。

这种三阶段型临床试验是创新药物研发过程中成本最高的阶段，通常需要数百名患者的参与，试验的时间长达6到7年。显然，迫切需要对临床试验的设计和流程进行改革。不久前，美国FDA提出了一种不同于经典的三阶段临床试验的“无缝临床试验”（seamless clinical trials），主要有两个特点：首先，该临床试验从一开始就不像I期临床试验那样把试验目的局限于药物在人体的代谢和安全性问题，而是包括了药物剂量-药效关系等；因此在试验的开始不仅有健康受试者，而且要招募一定数量的患者参与，如同把I期和IIa期临床试验整合起来。此外，它将IIb期研究与III期试验相结合，同时开始注册，根据IIb期试验的进展情况实时确定最佳治疗剂量和选择最佳响应组，并及时进行后续的III期临床试验；因此，IIb阶段研究有时甚至不需要完全进行到底。

无缝临床试验可以视为一种连续的临床试验。它与经典的临床试验相比，从总体上减少了参加临床研究的患者人数。此外，这种无缝试验可以比经典的临床试验更早发现试验药物的失败端倪，在试验的早期或中期阶段就能够及时中止，从而能够减少在临床试验最终阶段发生失败的概率。我们知道，III期研究通常是整个临床试验中时间最长和成本最高的部分。因此，无缝临床试验能够加快药物研发的进度，明显降低研发成本。

在无缝临床试验的基础上，美国FDA于2018年又提出了一个新的“并行式”临床试验方案——“人群优先的多种扩大队列试验”（first-in-human multiple expansion cohort trials），即在药物起始剂量递增的“爬坡试验”患者队列之外，还需要构建3个或以上的额外患者队列，以便能够同时并行地开展各项相关的临床研究[8]。FDA认为，只要通过了一定的安全性评估，哪怕尚未完成药物代谢方面的研究，都可以启动这些队列研究，从而加快整个药物临床试验的进程。这些增加的队列应有不同的具体研究目标，如药效的评估、生物标志物的发现等[8]。

经典的临床试验通常是“一对一”的关系，即一种试验药物针对一种病。但是，对于肿瘤等复杂性疾病而言，往往是一种病有多种药物，或者是一种药物针对多种病，如同中国传统医学所说的“同病异治”和“异病同治”。为此，美国FDA提出了一种称为“主方案”（master protocols）的新型临床试验，试图通过单一试验方案来解决多个临床问题[7]。“主方案”试验包括了三种类型：篮型试验（basket trial）、伞型试验（umbrella trial）和平台试验（platform trial）[7]。按照FDA专家的定义,篮型试验是指在多种疾病或疾病亚型的背景下研究单一靶向治疗；伞型试验是针对单一疾病研究多种靶向治疗；平台试验则是在单一疾病背景下以连续和动态的方式研究多种靶向治疗，关键是要通过评估来确定这些药物何时进入或退出试验平台[7]。

主方案不仅提供了“一对多”的新型临床试验策略，而且通过在同一主方案试验中不同临床试验的患者之间的数据共享和分析，就能够获得过去需要多个不同的经典临床研究才能得到的临床试验结果，从而达到了减少参加临床试验人数的效果。例如，美国临床肿瘤学会在2017年的年会上公布了一项“篮型试验”结果，涉及携带原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）基因融合突变的小分子抑制剂Larotrectinib；该项试验总共纳入55例患者，涉及到13种不同的实体瘤类型，平均每种实体瘤的参试患者为4人。此外，一次经典的临床试验通常需要设立一个研究中心和一套管理机构；而一个主方案试验可以通过一个试验网络和一个管理机构对其下属的各项试验进行统一决策和集中管理，从而更为高效地使用资源和降低研发成本。

美国国会在2016年12月7日通过了引领未来美国医疗健康的《21世纪治疗法案》（21st Century Cures Act）。该法案的一个主要目标是，加快药品和医疗器械的审批。为了实现“提速”目标，该法案专门制定了第3022条款，即在FDA的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》的第5章中增加一条修正条款：利用真实世界证据（real world evidence, RWE），即“从随机对照试验以外的其它来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”[9]。首先，真实世界证据可以用来支持已获批的药物进行扩大其适应症的批准；其次，这类证据可以用来支持或满足已获批的临床试验的相关需求[9]。这条新规表明，FDA首次明确认可真实世界证据在药物评审中的作用，把其视为临床试验证据之外的补充证据。

真实世界证据源于丰富多样的现实临床实践，没有刻意地挑选受试者和进行过多的人为干预。因此，这种类型的数据能够反映具有广泛异质性患者群体的真实治疗情况，有助于发现对药物响应好和安全性高的患者，从而能够用于指导个体化治疗。FDA官员认为，真实世界证据在一定条件下可以用于推进创新药物研发的进程，“在这种情况下，真实世界证据将成为加快利用那些用来确认药效和价值的数据的关键因子；因为这类药品要在药效还存在很大不确定性的情况下获得必要的批准”[10]。

结语

创新药物研发领域的核心要素是“药物”和“病人”，但试验设计与管理模式等“软件”也同样重要。我们不仅要充分利用科学技术进步带来的新技术和新方法，而且要改进临床试验的设计方法和管理模式。只有这样“软硬兼施”，才能应对当前创新药物研发的低效率和高成本挑战，才能满足未来个体化和精确化治疗的需求。

参考文献

[1] Scannell J W, Blanckley A, Boldon H, Warrington B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat Rev Drug Discov 2012, 11:191-200.

[2] Cleary E G, Beierlein J M, Khanuja N S, et al. Contribution of NIH funding to new drug approvals 2010–2016.Proc Natl Acad Sci USA 2018, 115:2329-2334.

[3] Swinney D C, Anthony J. How were new medicines discovered? Nat Rev Drug Discov 2011, 10:507-519.

[4] Harrison R K. Phase II and phase III failures: 2013–2015. Nat Rev Drug Discov 2016, 15:817-818.

[5] Soccio R E, Chen E R, Rajapurkar S R, et al. Genetic variation determines PPARγ function and anti-diabetic drug response in vivo. Cell,2015, 162:33–44.

[6] Hoadley K A, Yau C, Hinoue T, et al. Cell-of-origin patterns dominate the molecular classification of 10,000 tumors from 33 types of cancer. Cell, 2018, 173:291-304.

[7] Woodcock J, LaVange, L M. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N Engl J Med, 2017, 377:62-70.

[8] Food and Drug Administration Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry, Retrieved August 14, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM616325.pdf.

[9] U.S. House Energy and Commerce Committee. Text of House amendment to the senate amendment to H.R. 34, Education and research act of 2015. (2016-12-25).http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf

[10] Sherman, R E, Anderson S A, Dal Pan, G J, et al. Real-world evidence — what is it and what can it tell us? N Engl J Med, 2016, 375:2293-2297.

注：本文转载自吾家睿见，文章原载于《科学》2019年第1期，略有修改。