图源：Victor Padilla Sanchez博士/华盛顿大学/科学图片库

撰文｜Davide Michieletto

翻译｜王雨丹

校译｜于茗骞

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尽管说我很天真吧！然而，直到几年前我才意识到，你真的可以 “买” 到DNA。作为一名物理学家，我对DNA这一 “生命分子” 很熟悉：它承载着遗传信息并创造出如你我这般复杂的生物有机体。但我惊讶地发现生物技术公司可以从病毒中纯化DNA，并将浓缩溶液邮寄到所需之处。实际上，你可以像我一样在网上订购DNA。不过，在DNA “商店” 里，我遇到了意外之喜。

网购的DNA溶液送到了我位于爱丁堡的实验室，它被置于每立方厘米的水含约0.5毫克DNA的试管内。我很想对此进行实验，便试着用移液管吸出一些溶液，但它并不能顺利地进入我的塑料试管：这黏糊糊的溶液似乎在 “抗拒” 吸力，我无法将其吸起。我冲向实验室里的同事，急切地宣布这一惊人的 “发现”，他们却只是盯着我，好像我是个白痴。不过，DNA溶液当然会是黏糊糊的。

我本应料到如此。人们容易将DNA理想化为某种神奇的东西，但它本质上只是一种长链双螺旋聚合物，由四种不同的单体物——A、T、C、G核苷酸堆叠形成碱基对。和所有高浓度聚合物一样，DNA链也会缠结在一起，而且它们结合得十分紧密，以至于单个人体细胞就可以将长达2米的DNA塞进其只有10微米大小的小物件中——同比例放大后，就如同把20千米长的细毛线放进一个不到手机般大小的盒子中。

但是，如果DNA分子仍然如此紧密地 “纠缠不清”，那么自然界将会面临一个大问题：尤其对于含有数百万碱基对的，含有长DNA片段的染色体来说——持续读取和复制将不会可能。而如果一旦如此，那么细胞将无法制造蛋白质和增殖。多亏了进化的奇迹，大自然通过 “建造” 特殊蛋白质解决了这一问题，这些蛋白质可以改变DNA的形状（或 “拓扑结构”）来摆脱缠绕之困。

如果没有外力的帮助，一个典型的人类染色体大约需要500年时间才能解开或 “放松” 它的缠绕。但是这些聪明的蛋白质可以加速这一过程：例如，允许单个DNA分子暂时分裂然后进行重组。这些蛋白质对生物细胞的运转至关重要——这就是为什么我在网上购买的DNA如此黏糊糊：它是如此纯粹，以至于没有蛋白质来解开这种缠绕。

不幸的是，在某些癌细胞中这些蛋白质含量可能过多，而当这些蛋白质高效地解开缠结时，它们的增殖速度会异常地快。实际上一些最早也是最有效的抗癌药物就是那些能够阻止所谓 “ Ⅱ型拓扑异构酶（type 2 topoisomerase）”  蛋白质解缠结的药物。不过，这些药物会产生一些严重的副作用，因为拓扑异构酶蛋白在普通的健康细胞中也起着至关重要的作用。

但是如果我说DNA改变其结构的能力意味着它的行为有点像肥皂，你相信吗？将DNA和肥皂联系起来当然令人惊讶，但是结合高分子物理学和分子生物学的知识，我们可以利用DNA如 “肥皂” 般的行为来制造基于其自身的软材料，这些软材料会随着时间而改变拓扑结构。通过调整它们的拓扑结构，我们可以用一些不寻常的方式来控制它们的物理性质。

为了厘清DNA和肥皂之间的联系，我应该指出肥皂和洗发水是由 “两亲性” 分子组成的：一部分亲水，另一部分疏水。这些分子不是孤立存在的，而是聚集在一起形成更大的结构，称为 “胶束（micelles）”。在低浓度下，它们通常是球形的；但在高浓度下，分子可以结合在一起形成长条的蠕虫状胶束，分子中疏水的部分朝内（图1a）。

这些纳米至微米尺寸的细长多分子物体在高浓度下会发生一些奇怪的事情：尤其是像DNA这样，它们缠绕在一起增加液体的摩擦力，使其更难变形。事实上，你下次洗澡洗头的时候可以想想看，正是这种蠕虫状胶束之间的缠绕让你的肥皂、洗发水、面霜或发胶产生一种令人愉悦的、光滑的手感。

图1 肥皂、洗发水和蠕虫状胶束

图源：Davide Michieletto

a:肥皂和洗发水由亲水（红色）和疏水（蓝色）的两亲分子组成，它们排列成名为“蠕虫状胶束”的长管，管与管之间的缠结使这些材料变得既粘稠又舒服。

b:但这些胶束可以自行解开，就像缠结的长链聚合物分子也可以滑动分开一样。在聚合物中，可以这样想象这个过程，想象分子像蛇一样从由周围空间约束形成的假想管中滑出来。

c:蠕虫状胶束还可以通过重新连接（左）、断裂（下）和融合（右）来改变其结构。这些操作沿着主干随机发生，处于热平衡并且可逆。

就像聚合物一样，原来蠕虫状胶束也可以通过滑动分离来 “解开” 自己（图1b），但他们也有其他选择。这是因为蠕虫状胶束在不停地变形：它们分解、融合或跟 “邻居” 重新连接——在任何两个时间点上，没有一个胶束是相同的（图1c）。这种千变万化的特征完美地体现了希腊哲学家赫拉克利特（Heraclitus）的 “泛流”（panta rhei）或 “万物皆流” （everything flows）概念（流体研究的术语 “流变学（rheology）” 便是由此概念衍生而来）。事实上，由于胶束能够改变其结构（有时甚至改变其拓扑结构），它们看起来几乎像是准生命体。

这种动态结构和日常松弛行为之间的相互作用会导致一些非比寻常的流动特性。例如：肥皂在剪切时其黏性会急剧下降。事实上，这种突然失去黏性的现象解释了为什么洗手液、洗发水和面霜平时会有黏性，且可以轻易地由一个狭窄的喷嘴从管中挤出来。

所以就像肥皂里的蠕虫状胶束一样，DNA分子也在不断地被断开，并通过新的拓扑结构重新 “粘” 在一起（图2）。但二者之间有一个很大的区别：DNA需要保留其基因序列，否则细胞可能会死亡或引发疾病；而在肥皂中，胶束中的单体没有明确的序列，它们可以按任何序列进行重组。然而，自然界需要蛋白质对DNA进行拓扑改造并同时保持原始信息（DNA序列）完整。

这对在DNA上进行拓扑改造有着根本的影响：与无论在任何时间位置都能改动的蠕虫状胶束不同，在DNA上，拓扑结构的改变必须在正确的时间和位置发生（就像生物学家喜欢说的，它们必须受到 “调控”）。这个概念让我感到无比兴奋——我将在未来五年里尝试人工仿造，争取创造新一代的材料。

图2 DNA的拓扑改造

图源：Davide Michieletto

像肥皂中的蠕虫状胶束一样，DNA链也能发生多种拓扑结构的改变，尽管它们需要蛋白质的参与。图中显示的是链分裂和重新连接（使用重组酶蛋白，绿色）、分裂和重新交叉（使用拓扑异构酶蛋白，黄色）、融合（使用连接酶蛋白，青色）和断裂（使用限制酶，紫色）。在同种蛋白质的作用下，前两个过程是可逆的，其他的则不是。

例如：要破坏DNA，就需要“限制酶”，它只会在识别出特定DNA序列的地方切断链。同时，拓扑异构酶蛋白必须精确定位在染色体上缠结和机械应力经常累积的特定位置。同样，当两个DNA片段重新连接和重组时——例如当配子（精子或卵子的前体）中的亲本遗传物质交换时——这个过程在空间和时间上受到严格的调控，以避免细胞中的染色体异常，好像DNA（多亏了蛋白质）就是一个机灵的蠕虫状胶束。

尽管这些似乎听起来很深奥，但事实证明，当美国微生物学家汉密尔顿·史密斯（Hamilton Smith）于20世纪70年代发现第一种限制酶时，他并没有使用任何花哨的生物技术，只是进行了精确的黏度测量。从病毒中提取出DNA并将其与细菌内部物质混合后，史密斯发现DNA溶液的黏度随着时间的流逝而下降；流动性更强的液体意味着DNA一定是被细菌中的酶切割了。他凭借自己的努力获得了1978年的诺贝尔生理学或医学奖，这一切都是通过一个简单的黏度实验完成的，而这个实验的根源就是物理学。

我一定不是唯一一个看到DNA作为一种高级聚合物而不仅仅是遗传物质的潜力的人。在过去的二十年里，研究人员开发了许多新的基于DNA的材料，例如水凝胶和纳米支架——还可以利用DNA的独特属性来对信息进行编码，例如，生长骨骼、组织、皮肤和细胞。最近也有很多关于  “DNA折纸术” 的研究，将DNA链上的信息以3D形状存储（图3a）。事实上，我们现在甚至可以看到由DNA制造的纳米机器人或纳米机器。

这项研究令我兴奋的点在于DNA的溶液通过蛋白质的存在而功能化。这种蛋白质可以及时改变DNA的拓扑结构，产生能对外界刺激作出反应的新的可改变拓扑结构（“topologically active”）的复杂液体。这些液体和纳米材料可以利用DNA的信息存储能力形成复杂的3D形状或混合支架，专门的蛋白质使其具备灵敏性、可塑性和精确性（图3b）。例如，添加可以在特定序列上切割DNA的限制酶可以使不再需要的坚硬而坚固的DNA支架被降解。如果你使用支架来使病人体内的骨头再生，这可能会很有用：一旦不再需要支架，你就可以摆脱它。

图3 用DNA制造新结构

 图源：Davide Michieletto

a:“DNA折纸术”是一种将单链DNA “支架”（左）折叠成复杂的2D和3D形状（笑脸，右）的技术，它使用数百个 “订书钉”（短单链DNA片段）与支架DNA的一部分（中）单一匹配

b:使用DNA和限制酶可以制备灵敏的响应性凝胶

c:环状DNA连接而成的“奥林匹克凝胶”，可以通过DNA质粒（环状DNA）和拓扑异构酶蛋白结合并进行自组装

同时，将拓扑异构酶添加到DNA质粒（环状DNA）中可以形成一种凝胶，其DNA环连接在一起，就像现代奥运会标志上的五环（图3c）。尽管经过了几十年的尝试，这些 “奥林匹克凝胶” 已被证明无法在实验室内人工合成，然而大自然已经这样践行了数百万年。

事实上，我惊奇地发现一种名为锥虫（trypanosomes）的单细胞生物的存在正是建立在这种 “奥林匹克凝胶” 之上的，尤其是它们的部分基因组形成了一个巨大的网络，其中的每个DNA小环与附近的其他三个小环相连，形成一个看起来有点像中世纪锁子甲的结构。更令人着迷的是，这种拓扑结构在每一次细胞分裂时都在不停地分裂和重组。

除了其内在的科学意义外，研究这些生物结构还将有助于我们设计新一代的自组装拓扑材料。这些复杂的、基于DNA的材料有着广阔的技术前景，但若要取得进展，我们需要物理学家、化学家和生物学家组成的多学科团队的共同努力。更重要的是，他们必须自下而上地工作，为了好奇心去探索基本原理，而不仅仅是试图解决行业所面临的特定技术问题。

在这方面（至少在英国如此），一个著名的成功案例是由物理学家汤姆·麦克莱什（Tom McLeish）领导建立的生命物理学网络（Physics of Life Network），该网络见证了英国研究委员会在这一领域的投资。现在这一项目已经开花结果，我希望这是一个稳定、长期、跨学科的支持计划的开始。出版《物理世界》（Physics World）的英国物理学会（Institute of Physics） 下面的生物物理小组，他们在鼓励更多团体在软物质和生物物理的接合点上采用这种多学科方法方面也发挥着关键作用。

然而，我们仍然需要更多高质量的期刊来认可这种高价值的跨学科研究，而跨越传统学科的研究中心也将至关重要。这是一个令人振奋的领域，无论处在职业生涯中的哪个阶段，每个人每天都能学习新的东西。我希望在10年或20年的时间里，那些刚刚开始职业生涯的科学家们将不再觉得只能必须探索某一特定的学科；或是一定要在理论和实验工作之间做出选择。与之相反，无论他们来自什么背景，只要能他们的科学好奇心能得到满足，那就太好了。如果他们真这么做了，谁知道我们接下来会有什么新发现呢？

 原文链接：

https://prod-physicsworld-iop.content.pugpig.com/blog/2021/02/23/make-or-break-building-soft-materials-with-dna/pugpig_index.html

▲ 本文为Physics World 专栏的第39篇文章。