► 尽管在学术上成果认定上有争议，但他们仍保持良好的师生关系，图为达内尔85岁生日时与傅新元合影

撰文 | 叶水送

责编 | 李晓明

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美国洛克菲勒大学教授詹姆斯·达内尔（James Darnell）被视为诺奖的有力竞争者。很多人可能对他很陌生，但在生命科学领域，达内尔是一位“詹姆斯·沃森（James Watson）式”的重要人物，是数个领域的奠基者，先后获得盖尔德纳奖（1986年）、拉斯克奖（2002年）以及美国国家科学奖（2003年）等重要奖项。

对于达内尔来说，似乎只缺一个诺奖，足以认可其在学术领域的杰出成就。

随着时间流逝，这位87岁的老学者或许正在逐渐被人遗忘。他早已淡出学术界，但近日笔者在“2017年中国细胞年会（CSCB）”上仍听到中科院生物物理研究所的科学家介绍基于达内尔开发的CLIP技术，发展出一种全新的蛋白质与核酸相互作用的技术，其学术生命力可见一斑。

达内尔不仅数次获得诺奖提名，有望自己获奖，同时也是一位能够培养出“诺奖”学生的出色导师，如前美国国家科学院院长、洛克菲勒大学校长、著名生物学家大卫·巴尔的摩（1975年获得诺奖），就是他的得意门生。

目前，学术界主流观点认为达内尔是JAK-STAT（信号传导及转录激活因子）细胞信号通路的最早发现者和开拓者。但这项代表性工作，在科学界存在争议，尤其是华人生物圈，因为它涉及到一位在这个领域同样做出出色工作的华人学者，他就是达内尔当年的博士后傅新元。

► JAK-STAT通路的分子机制

► 1993年，Science杂志将其列为十大科学突破发现之一

JAK-STAT细胞信号通路让外界信号刺激转导至细胞内，不仅对细胞信号转导有着重要作用，同时对炎症、癌症的发生等方面有着重要作用。1993年，这一发现被美国著名学术期刊《科学》杂志列入“年度十大科学突破”。截至目前，总共有7个STAT成员被发现。

2017年是JAK-STAT通路被发现的整整25周年，这个领域发表的文章已有3万余篇。“免疫系统发育的每一步，几乎都由这个通路来进行调控。”新加坡国立大学医学院（原生物化学系主任）教授、南方科技大学讲座教授傅新元表示。

JAK-STAT通路的发现与这位华人学者早年的工作密不可分。熟悉这段历史的人认为，他才是JAK-STAT通路的最早发现者。由于傅新元曾是达内尔的博士后，让这项工作的贡献鉴定变得困难起来，甚至产生了严重的分歧。

1982年，傅新元考入复旦大学，成为著名遗传学家谈家桢的弟子，不过他在复旦大学没待多长时间，当年就获得了由著名华人生物学家吴瑞主导的CUSBEA第一批奖学金资助，去美国哥伦比亚大学攻读博士。

当年还有一个小花絮，差点断送了本文后面的故事和他在科学领域做出的出色成绩。他虽然通过了CUSBEA考试，但自作主张，提前离开当时在广州举办的出国前培训，教育部差点因此取消其出国名额，好在得到谈老先生的帮助下，傅新元才顺利出国。

谈老先生推荐傅新元去时任哥伦比亚大学生物系主任Cyrus Levinthal的实验室，Levinthal既是谈家桢的朋友，同时也有著名华人学者吴健雄的同事。不过傅新元最后选择刚从MIT过来的James Manley教授，后亦成为美国科学院院士。

1988年至1991年，傅新元在获得博士学位后，来到了生命科学研究的顶尖机构——洛克菲勒大学，很多在生命科学研究领域的“执牛耳者”在这里任教，同时引领着生命科学的发展。达内尔就是其中出色的一位。来到达内尔实验室后，傅新元以博士后的身份做干扰素的诱导转录工作。

短短3年间，他做出了至今看来仍是一流的科研工作。据傅新元回忆：

虽然研究成果看起来不错，不过当年这可是一个苦差事，达内尔实验室的其他学生不愿意干，“因为太累、太辛苦”，他从达内尔那里接过这个课题，每天十几个小时呆在冰冷的库房里纯化蛋白，最后终于从大约3000升经干扰素处理激活的HeLa细胞中，提取到大约 5-10 微克的蛋白。

► ISGF3蛋白的氨基酸序列鉴定

1990年，傅新元发表了第一篇有关ISGF3多肽（干扰素-α-诱导STAT复合体）的测序结果文章，相关论文发表在《美国科学院院报》（PNAS）上。

虽然傅新元在1990 年通过艰苦工作，纯化到了ISGF3多肽，但是限于当时的蛋白质分析技术， 第一批样本没有产生足够的数据。于是1991年，达内尔让实验室成员克里斯·辛德勒（Chris Schindler）参与到傅新元的工作中来，开始重新利用傅新元1990年发表在PNAS上那篇论文的方法重新提取ISGF3蛋白（p91，113）。

在将蛋白纯化后， 傅新元找到了美国生物学家Lee Hood实验室的Rudi Aebersold （Rudi 是瑞士科学家，现在是蛋白质组学的国际权威），用当时最先进的蛋白分析技术，帮助他来测ISGF3蛋白的氨基酸序列，并由此设计探针，筛选cDNA文库，寻找相应的基因。

1992年，傅新元等人克隆出p91和p113的cDNA，并发现它们是一个新的基因家族，于是将其先后投在Science、Cell杂志，但审稿近8个月时间后，仍无果。

无奈之下，达内尔将其又投稿在PNAS杂志上。在这篇文章中，傅新元提出了转导刺激（Transcriptional Activator）以及信号变换（Signal Transducers），之后达内尔在此基础上，将其拼成STAT（其英文有“动作快”的意思）。据达内尔向他人介绍，STAT命名的创意来自他的夫人。

与此同时，傅新元的合作者辛德勒，也同时在PNAS杂志上背靠背发表了一篇文章，介绍其发现了一个p91的基因，能够编码两个蛋白。

1991年，傅新元获得了纽约西奈山医学中心（Mount Sinai School of Medicine）助理教授的职位，并在那边继续这项新的研究。他逐渐把科研工作从洛克菲勒大学转向西奈山医学中心。

1992年2-3月，傅新元的这项工作在西奈山医学中心获得重大突破，他发现了p91和p113蛋白含有一种新的酪氨酸激酶结合的保守序列：SH2结合域，该分子能够调控STAT通路，进而调控基因的表达和信号转导。

1992年7月24日，傅新元的这项工作发表在Cell杂志上，值得一提的是，傅新元是这篇重要文章的唯一作者。傅新元表示：

“这是第一篇把细胞表面受体到基因调控机制弄清楚的文章”。

两星期后，也就是1992年8月7日，辛德勒与达内尔在Science杂志也发表了有关信号转导方面的结果，“但他们只发现了一个现象，并没有把关键的机制弄清楚，而我的文章，这两方面都阐述得很清楚”，傅新元说道。

► 达内尔对傅新元1992年的Cell文章的修订，前后共修订两次（论文发表前的修改）

► 达内尔给傅新元的信件，对论文修改发表意见

► 在文章发表前，傅新元给“牛师兄”巴尔的摩发送信件，获得对方积极回信

很多人认为傅新元在抢发论文。傅新元否认了这一观点，并向《知识分子》澄清了这一说法，“我发现这个SH2结构域后，第一个打电话的就是达内尔，我的这篇Cell文章也给他看了，他先后修改了两次，因此并不存在外界传言所说的抢发问题。他当时还把文章给辛德勒看了，但辛德勒回了一句：Fu is wrong（傅新元是错的）。达内尔可能自己也没仔细看，也认为我的结论是错的，加上我当时已经离开了他的实验室，所以他不愿意把名字放上去，”接着傅新元继续补充道，“不过他当时有提出让我的这篇文章，要引用辛德勒和他的那篇即将发表的Science文章，由于Cell杂志审稿时间快一些，我这篇文章提前发表出来。当文章发表后，达内尔发现SH2结合域的确存在，然后赶快把他和辛德勒的文章发了出来，但这篇文章中没有提及SH2这一重要机制。”

► 傅新元和达内尔分别在Cell和Science杂志上发表的论文

► 诺奖得主Edwin Kreb回复给傅新元的信件

达内尔与傅新元之间看不见硝烟的斗争，或许是从这时候开始。“虽然在公开场合，我们仍保持着非常友好的师生关系，但有时候达内尔却在刻意回避我的名字和发现，只引用辛德勒文章。”傅新元无奈地表示，“1991年，辛德勒参与到这项工作，只是辅助我，但最后获得了达内尔的支持。”

目前，达内尔的那篇Science文章引用次数达到近900次，而傅新元的原创发现文章则仅有400多次。这或许就是众人向往的科学圣殿里“不科学”的一面吧。

离开纽约西奈山医学院，傅新元辗转至耶鲁大学、印第安纳大学等数个高校任职。2008年，他来到了新加坡国立大学，担任医学院生物化学系主任。2016年，加入南方科技大学生物系。当年出色的工作，也让傅新元收到诺奖委员会发出的提名。

在傅新元的履历中，还有一段值得一提的历史，那就是2000年参与创立清华大学基因组研究所，并成为该所的首任所长。由于该所创立在人类基因组计划（HGP）刚完成不久，因此人们对基因组研究所寄予厚望，热切地期望迎接一个崭新的时代到来：基因组学时代。当时有十多位来自耶鲁大学、哈佛大学、杜克大学等著名高校的华人学者应邀加盟。不过这个研究所存在时间并不长，当年加盟的学者有些已全职回国，成为中国生命科学的中流砥柱。

最近几年，傅新元开始了自己的创新创业之路。他将工作重心从基础科研转向于应用，专注于基于JAK-STAT通路来开发药物，他将其称之为老傅的“创业3.0版本”。

“在生命科学领域，既在基础科研领域有所重大突破，同时也造福于人的，可能并不多，信号转导领域算是其中一个，”傅新元表示，“基于JAK-STAT通路，已有3个药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，我现在也在做药物开发，从信号转导通路调控基因，研究疾病，从而进行药物开发。”

有评论指出，如果没有傅新元，达内尔迟早也会发现STAT通路的机制，傅新元的工作，起到了临门一脚的作用，贡献显著，但傅新元并不认同这一说法。我们也曾尝试联系一位曾熟悉这段研究历史的华人学者评论此事，但因“议题复杂”而被婉拒。

在诺贝尔奖的百年历程中，有很多伟大的科学发现是基于师生之间的合作完成的，如端粒酶功能的发现，就是导师和学生合作的经典范例。但也不乏师生之间因学术贡献，存在争议的情况。

正如西班牙伟大的思想家奥特加·伊·加塞特曾说，“科学需要合作，这是因为知识在彼此的合作中重新被发现。”

注：徐可对本文亦有贡献

制版编辑： 常春藤｜