染色体嵌合

GIGYF1 上的罕见功能性缺失突变，显著提升了男性白细胞出现Y染色体嵌合缺失现象的风险 | pixabay.com

撰文｜孙一丹

责编 | 陈晓雪

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从理论上来讲，由单个受精卵发育而来的个体，其染色体数目、大小和形态特征应该完全相同，但实际中仍存在体内存在多种遗传性状细胞亚群的个体，这种现象被称为染色体嵌合（Chromosomal mosaicism）。

人体内的5万-20万个造血干细胞每天都会通过增殖分化会产生数十亿的血细胞，旺盛地分裂意味着发生基因突变事件的次数可能更多。当某种特定的突变赋予细胞生长优势时，这个突变可能并不会被清除，而是保留下来，并通过有丝分裂发生克隆性扩增，最终产生与原个体遗传性状不同的细胞亚群。

50年前发现的白细胞的Y染色体嵌合缺失（Mosaic loss of chromosome Y, LOY）是目前最常见的嵌合现象，在40岁以上的欧洲男性中，有20%的白细胞中已经出现了Y染色体嵌合缺失现象，而在70岁以上的群体中，这一比例则高达45%。

流行病学分析也发现Y染色体嵌合缺失现象与与癌症、糖尿病、自免疫疾病多种复杂疾病相关，但是目前尚不清楚Y染色体嵌合缺失是否为细胞提供了生长优势，也不清楚Y染色体嵌合缺失发生的具体机制，Y染色体嵌合缺失与复杂疾病之间的因果关系也有待进一步探究。

2019年，来自英国剑桥大学（University of Cambridge）的英国医学研究理事会流行病学中心（MRC Epidemiology Unit）约翰·佩里（John Perry）团队，通过对英国生物银行（UK Biobank study, UKBB）中205,011名男性的基因芯片数据进行全基因组关联分析（Genome-wide association studies, GWAS），发现了156个与Y染色体嵌合缺失相关的常见基因位点，并找到了与这些基因位点所在的基因区域，同时分析了这些基因区域的生物学意义。

然而与目前大多数全基因组关联分析所面临的困境类似，通过分析得到的常见变异多在非编码区域且影响效应较小，很难针对某一基因进行下游实验分析。针对更加罕见但生物学意义更加明显的功能性缺失或错义突变进行分析，就成为了整个遗传学领域的新的发展方向。随着测序成本的不断降低，大规模的全外显子组以及全基因组队列的出现则为这种分析提供了可能。

最近，约翰·佩里（John Perry）团队利用英国生物银行去年年底公开的超过20万人的全外显子组数据集，试图寻找与Y染色体嵌合缺失相关联的基因。由于功能性缺失或错义突变会影响基因功能所以更加罕见的特性，因此需要将同一基因上的功能性缺失或错义突变聚合起来，再进行负担分析（burden test）。

John Perry团队的研究成果已于近日正式发表在Nature Communications上 | https://www.nature.com/articles/s41467-021-24504-y

通过分析超过8.2万名欧洲男性的数据，他们发现了两个与Y染色体嵌合缺失显著相关的基因——GIGYF1（GRB10 Interacting GYF Protein 1）与 CHEK2（Checkpoint Kinase 2）。其中，CHEK2 在之前的研究中已被发现与Y染色体嵌合缺失相关，而GIGYF1 则是一个全新的基因。GIGYF1 上的罕见功能性缺失突变，显著提升了男性白细胞出现Y染色体嵌合缺失现象的风险（OR=5.99 [3.04-11.81], p=1.3x10-10），远超之前通过全基因组关联分析所识别出来的任何常见位点。

当研究人员发现GIGYF1编码的蛋白与胰岛素和类胰岛素样生长因子（IGF1）受体相互作用时，猜测该基因功能缺失也会影响代谢健康，通过分析一系列代谢相关的性状，这一猜测得以证实。

具体来说，携带GIGYF1 上罕见功能缺失性突变的人群患二型糖尿病的风险，要远远高于非携带者（OR=6.10 [3.51-10.61], p=1.8x10^-12），并且这种关联在矫正身体质量指数（Body mass index, BMI）后仍然显著。除此之外，携带GIGYF1 上罕见功能缺失性突变的人群也具有更高的脂肪量，更低的胰岛素样生长因子浓度以及更低水平的握力，这些发现都与GIGYF1 的生物学意义相称。

值得注意的是，GIGYF1 功能缺失在增加Y染色体嵌合缺失风险的同时，也会导致胰岛素样生长因子水平降低，但是研究组此前针对胰岛素样生长因子的研究发现，胰岛素样生长因子水平的提高可能会提升出现Y染色体嵌合缺失的风险。研究人员推测，这可能是由于除了与IGF1相结合，GIGYF1 还具有其他生物学功能，例如加强DNA损伤应答机制从而保证DNA的完整性，介导mRNA降解等。

研究人员表示，该研究证实了Y染色体嵌合缺失和代谢健康之间的潜在联系，后续的相关实验工作将进一步揭示这一联系。