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撰文 | 闫鑫磊

责编 | 计永胜

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组织损伤后的及时修复对于组织器官功能的恢复至关重要。

肠道黏膜是人体吸收营养物质的重要组织，所处的环境也极其复杂。肠道黏膜受损常因内容物的持续刺激而转为慢性炎症。炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）就是一种累及胃肠道的慢性炎症性疾病，可反复发作，主要分为溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），部分患者甚至会出现癌变。

目前，IBD的病因与发病机制尚未被完全阐明。最新研究显示，肠道环境中的微生物组成及其代谢产物与IBD发病存在关联性 [1]。

2021年3月12日，由美国克利夫兰诊所病理学与免疫学系教授萨迪斯·S·斯塔彭贝克（Thaddeus S Stappenbeck）领衔的研究团队在《科学》杂志发表文章称，一种名为汉逊德巴利酵母（Debaryomyces hansenii）的真菌会聚集在肠道黏膜受损部位，抑制伤口的愈合 [2]。

值得一提的是，该酵母在我们的日常饮食（如奶酪和加工肉制品）中广泛存在。

“我们发现了一种参与克罗恩病（一种炎症性肠病）的传染性成分。它是用于食品工业的酵母，叫汉逊德巴利酵母。它能特异性地感染克罗恩病患者的不愈合伤口部位，并持续存在。在动物体内实验中，汉逊德巴利酵母抑制了肠道黏膜损伤的修复。我们认为克罗恩病患者也存在类似的机制。” 论文通讯作者萨迪斯·S·斯塔彭贝克接受《知识分子》采访时表示。

IBD临床症状加重时，患者常会服用抗生素以预防病原菌进入血液。在该研究中，科研人员首先为健康小鼠连续灌服了4周的广谱抗生素（万古霉素、新霉素、氨苄青霉素和甲硝哒唑，即VNAM），然后人为造成小鼠肠道黏膜损伤，并检测损伤修复进程。结果显示，服用抗生素的小鼠肠道伤口长度竟明显大于未服药的小鼠。有趣的是，如果小鼠在服用广谱抗生素后，肠道损伤产生之前口服一段时间的抗真菌药物两性霉素B，人为造成的肠道伤口就会明显愈合了。这提示致使小鼠肠道伤口难以愈合的原因很可能是真菌的存在。

图1. 两性霉素B降低VNAM预处理小鼠肠道伤口损害程度（图源：参考文献[2]）

真菌的种类数不胜数，到底是哪种真菌在起作用呢？

随后，研究人员采集了小鼠肠道黏膜损伤处的微生物进行培养，测序后发现了一个在伤口处聚集、而在正常肠道黏膜处几乎检测不到的真菌，即德巴氏酵母菌属（Debaryomyces）。通过进一步测序，研究人员揭开了它的真面目：汉逊德巴利酵母。

图2. 小鼠肠道黏膜损伤处汉逊德巴利酵母丰富度高。（图源：参考文献[2]）

汉逊德巴利酵母是一种商业性的辅助发酵剂，主要用于发酵干酪、香肠等食品 [3]。

研究人员给正常饲养条件下（无抗生素）的小鼠灌服汉逊德巴利酵母，造成肠道大量带菌状态，而后人为造成黏膜损伤。结果显示，汉逊德巴利酵母依然大量存在于肠黏膜伤口部位。一般来说，肠道致病菌是机会性致病菌，就是当人免疫力低下时才表现出致病性。这个实验说明，小鼠健康时，只要肠道中有酵母和伤口，就可能致病引发伤口不愈合。

图3. 汉逊德巴利酵母抑制正常饮食的小鼠的肠粘膜损伤修复。（图源：参考文献[2]）

既然伤口不愈合，是慢性炎症，那伤口处就应该存在炎性细胞。

的确，研究人员分离了伤口处的细胞，发现巨噬细胞的数量最多，并且这些巨噬细胞的胞内存在汉逊德巴利酵母。我们可以理解为巨噬细胞是赶到不愈合的伤口处来清除汉逊德巴利酵母的。

图4. 汉逊德巴利酵母引起伤口处巨噬细胞数量激增。（图源：参考文献[2]）

炎性细胞找到了，那它又是通过什么途径造成伤口难以愈合的呢？

研究人员发现，不管是在汉逊德巴利酵母造成的难以愈合的伤口组织还是其中的巨噬细胞，一种叫做CCL5 的趋化因子表达量最高，而小鼠缺失CCL5 基因后，汉逊德巴利酵母造成的伤口不愈合现象就会得到明显改观。

图5. CCL5在汉逊德巴利酵母引起的肠道伤口难愈合过程中起重要作用（图源：参考文献[2]）

以上实验均是在小鼠体内进行。那么，汉逊德巴利酵母是否也存在于IBD患者的肠道呢？

研究人员获得了7名克罗恩病患者和10名健康志愿者的回肠活检样本，研磨后进行了真菌培养。果然，所有克罗恩病患者提供样本中均有汉逊德巴利酵母存在，并且主要聚集在黏膜损伤部位，而健康人中则未检测到此类真菌。更重要的是，用分离于克罗恩病患者的汉逊德巴利酵母来重复小鼠实验，同样得到肠道黏膜伤口难以愈合的结果。

图6. 克罗恩病患者肠道活检组织中检测到汉逊德巴利酵母。（图源：参考文献[2]）

总结一下，我们可能在日常饮食中摄入了汉逊德巴利酵母，但只要我们的肠道黏膜完整无损，这种真菌就不会生长增殖，在我们肠道短暂存在；但如果肠黏膜受损，并且服用抗生素抑制其他菌群或摄入大量的汉逊德巴利酵母，那汉逊德巴利酵母就有机会接触伤口处的巨噬细胞，并在此 “安家”，阻止伤口愈合，造成慢性炎症。

图7. 汉逊德巴利酵母抑制肠道受损部位愈合。（图源：参考文献[4]）

犹他大学教授泰森·奇亚罗（Tyson Chiaro）和朱恩·朗德（June L. Round）在同期《科学》杂志发表观点文章称，该研究提示应该为IBD患者提供特定的饮食策略，预防汉逊德巴利酵母在肠道损伤部位繁殖。同时，对于有慢性肠道炎症的人群，抗生素的使用应该更加谨慎。 

 参考资料：（可上下滑动浏览）