►人工牛胰岛素结晶

撰文｜熊卫民（中国科学技术大学科技史与科技考古系）

责编｜一朵熊

2015年之前，诺贝尔科学奖一直是国人心中的痛。因为它不仅是一项针对个人的荣誉，还在一定程度上反映了一个国家的科学发展水平。长期没有植根于本土的研究获得这个奖项，也就意味着我们这个占世界人口五分之一强的国度，在高规格请进“赛先生”之后那么多年，仍全面落后于世界先进水平。

正是因为这个缘故，从上世纪八十年代起的大约三十年间，每到颁布诺贝尔奖的时候，我国的媒体都不免要重炒一下人工合成胰岛素这个冷饭，并且常常要惋惜一番——毕竟唯有它才是我国科学家在本土做出的确切获得过诺贝尔奖提名的工作。但历经几十年的宣传之后，仍然鲜为人知的是：即使在这项少有的世界级成果上，我们与国外也存在优先权之争。直至今天，美国和德国的相关研究机构和人员还在宣称是他们第一个用人工方法合成了胰岛素！［1］

国家行为和个人行为

当美国的维格纳奥德（V. du Vigneand，1901-1974）于1953年合成了第一个天然多肽激素（他因此而获得了1955年度的诺贝尔化学奖），英国的桑格（F. Sanger，1918-）于1955完成了胰岛素的全部测序工作（他因此而获得了1958年度的诺贝尔化学奖）之后，人工合成胰岛素就成了一项世界性的热门课题。据国外媒体报道，1955-1965年间，在世界范围内共有10个研究小组在进行胰岛素的人工合成［2］。其中，最终达到了目标的，除我国的相关机构之外，还有美国匹兹堡大学医学院生物化学系的卡佐亚尼斯（P. G. Katsoyannis）小组和联邦德国羊毛研究所的查恩（H. Zahn，1916-2004）小组。

我国的人工合成胰岛素工作涉及中国科学院生物化学研究所、有机化学所、北京大学化学系等多家单位，参与人数最多时达到约800人，少的时候也有约30人。这个题目虽然最早由科学家说出来，但考虑到它的“大跃进”背景，尤其是真正被确立为科研课题的过程，应当承认，它的提出在相当大的程度上是出于周恩来等国家领导人的钦点。研究过程中的“这是一项严肃的政治任务，是在科学阵地上用科学做武器和帝国主义斗争”［3］ 等口号，也展示了它的国家主体性。而且，它的研究资金完全由国家无限量提供，具体工作更曾多次受多级党政领导的直接指挥。所以，从多个方面看，都应当说它主要是一种国家行为。

►1959年中国科学院生物化学研究所胰岛素工作参加者合影

与中国的状况形成鲜明对照的是，卡佐亚尼斯和查恩的相关研究基本上是一种个人行为。

卡佐亚尼斯是美籍希腊人。他于1952年在雅典大学化学系获博士学位，随即去美国康奈尔大学医学院生物化学系工作，1952-1956年间任合作研究员，1956-1957年间任助理教授，跟国际多肽合成领域的领衔人物维格纳奥德一道进行多肽合成研究。他们共同署名发表了一系列的成果，譬如催产素的合成（1954年）、精氨酸抗利尿激素的合成（1958年）、精氨酸催产素的合成（1958年），等等。1958年，他以副教授的身份进入美国匹兹堡大学医学院生物化学系，正式开始他独立的科学生涯。

►美国科学家P. G. Katsoyannis

他自主选择的第一个研究课题就是人工合成胰岛素。这不难理解：他在多肽合成方面受到了良好的训练，正在寻找新的合成目标；而胰岛素的一级结构刚刚被测定出来，正向所有的多肽合成专家提出挑战；同时他还很年轻，初生牛犊不怕虎，并不害怕困难，敢于面对挑战。他认为，利用已有的多肽合成、分析技术，再凭借自己的发明创造、独特智慧，自己确有可能登上合成胰岛素的高峰。合成途中当然很可能会遇到众多的艰难险阻，但克服它们可能意味着巨大的理论突破。这种前景对一个科学家而言，显然是极具诱惑力的。而且，胰岛素给广大糖尿病患者带来了福音，是一种神奇的物质，如果能化学手段合成，并通过工厂生产出来，也可能带来巨大的经济效益。这也是很具诱惑力的。基于这样的理由，卡佐亚尼斯决定攀登胰岛素的人工合成之峰。 ［4］

查恩，联邦德国化学家，1940年从卡尔斯鲁厄（Karlsruhe）工业学院获得博士学位，自1952年起开始担任位于亚琛工业学院的德国羊毛研究所的主任（直至1985年才离任），并于1960年升为该学院教授。在整个20世纪50年代及以前，他的主要研究方向是羊毛。

 ►德国科学家H. Zahn（1916-2004）

他卷入人工合成胰岛素这个课题有一定的偶然性。据他的学生斯坦纳（D. F. Steiner）回忆，1958年时，他和别的一些同学厌倦了羊毛研究，特别想换换口味，凑巧听说有人在合成他们熟悉的胰岛素分子，就也想在自己的实验室做。向查恩反映后，查恩也很兴奋。不久之后，这个工作就开展了起来。

当然，上述简略区分也不能绝对化。人们的行为动机经常是很复杂的，可以有某个主要影响因素，但经常难以完全排除别的影响因素。中国相关科学家在提出课题和从事研究的时候，未必就全都违背了他们的个人兴趣。而卡佐亚尼斯和查恩等人的经费来自企业和国家的有关基金，这里面也必然体现有后者的意志。拿查恩来说，他之所以进入人工合成胰岛素领域，除斯坦纳说的偶然因素外，还在更大程度上出于实用目的考虑——胰岛素分子与羊毛分子在结构上具有相似性，他和给他提供经费的羊毛生产商试图通过合成胰岛素而对后者达成更充分的了解。［5］

官营研究和自由研究

既然主体存在区别，相关研究的组织方式也就有所不同。

我国在这项工作上所体现出来的最大特点是“全国一盘棋”。多级党政领导不计成本、不惜代价，以集中力量做成这件“大事”。缺实验原料，马上办相关工厂和生产车间，并组织多人到全国各地搜罗。缺实验人员，立即让数百名其他学术单位的人员停下自己手头的工作，紧急过来支援。进入大饥荒时代后相关研究人员不忍心再多花经费，而聂荣臻副总理则指示他们说：“我们这么大的国家，几亿人口，就那么几个人，就那么一点钱，为什么就不行？”［6］

这种组织方式在压制其他多项研究的同时，给胰岛素工作创造了相当优越的条件。就像踩高跷或者叠罗汉一样，它使得物资基础比较薄弱的中国在某些方面达到了卡佐亚尼斯和查恩等所不能企及的高度。当工作遇到极大困难，绝大部分相关研究人员都想下马这个项目的时候，它更是一面大做政治思想工作给他们打气，一面以行政命令的方式使得这个项目延续下来，并最终导致了人工胰岛素晶体的获得。

但事情的另一面是，我国的胰岛素工作之所以会遭遇卡佐亚尼斯和查恩等所不曾经历的极大困难，也完全是出于这种由党政官员所主导的组织方式。出于自己的利益考虑，或者出于科学上的无知，这些比较外行的官员在支配反正不属于他们的东西时不可避免地出现了一些瞎指挥、瞎折腾现象。在“大跃进”、“反右倾”的狂热背景下，为了在激烈的国内竞争中保住头上的乌纱帽，各级党政官员层层加码，发动了“大兵团作战”：把“保守”的专家晾到一边或者让其充当科研流水线中的小兵，由他们自己直接指挥多个研究单位的数百“革命”群众不分日夜地“向科学进军”。就是这个阶段出现了科研资源的极大浪费。不仅使得数百科研人员一事无成，数以百万元计的经费打了水漂，还使得合成胰岛素工作原本良好的势头遭到了遏制。

卡佐亚尼斯和查恩只是美、德两国比较普通的科学家，不曾得到国家的特别关注，也就没有遭遇上述机缘或者厄运。在锁定目标之后，他们时而独自一人，时而带领几个学生，一边书写经费申请报告和利用私人关系寻求一点合作，一边进行实验和思考。在研究的关键时候或者自己心情急躁的时候，也偶尔加加班；一般状况下，则不时度度假。根本就没人给他们做思想政治工作，以动员他们继续做这项研究，或者采取何种方式去做这项研究。他们的经费支持者只在给钱和监督的问题上把握大的方向，根本就不关心这些细节，所有的一切都由他们自己做主，由他们自己对科学和个人名利的追求、对胰岛素研究的兴趣所决定。就这样，尽管不曾达到很高的速度，但从总体上看，他们的研究工作却一直都在不急不慢地向前进，从来没有出现过大的波折。

最终的胜利和阶段性领先

尽管我们付出了巨大的努力和代价，但事与愿违的是，最先宣布合成成功的居然是国外的研究者。

1963年11月25日，哈佛大学。卡佐亚尼斯在蛋白质基金会第15届科学年会（the 15th Annual Scientific Conference of theProtein Foundation）上发表了题为“胰岛素A、B链的合成研究”的演讲，向大家宣称，他已经合成了羊胰岛素的A链，和天然B链进行初步的重组合后，得到了具有胰岛素生物活性的产物。1964年初，卡佐亚尼斯又在《美国化学会杂志》上发表给编辑的信，宣称自己已经人工合成了B链，拿它和天然A链、人工A链重组合，均得到了具有胰岛素生物活性的产物。虽然他并没有积累足够多的人工A链和人工B链，并没有报告具体活性为多少，他仍说： “最后的观察似乎表明，已用化学方式合成了第一种天然产生的蛋白质” ［7］。

查恩小组的胰岛素工作也在这个时间有重大突破。1963年12月，他们在《自然科学杂志》（Zeitschrift Für Natürschung）上发表了一条短讯，宣布自己已经合成了羊胰岛素，其生物活性为0.5-1%［8］。 1964年7月3日，查恩在哥廷根举行的马普学会分子生物学讨论会上发表演说，宣布了同样的消息。该消息被收录入1965年的《生物化学年鉴》（Annual Review of Biochemistry），被认为是1964年多肽和蛋白质合成领域最重要的成就：

在多肽和蛋白质合成领域发生的最重要的事件是胰岛素的合成；这项成就意味着蛋白质化学的大门已经敞开。有三个研究小组在进行这项研究，查恩及其领导的小组是第一个成功者。［9］

当然我们可以不同意这样的看法，正如杜雨苍研究员所分析的那样：

“美国人……开记者招待会，说自己已经合成了胰岛素，我们拿他发表的文章一看，他根本连大肽的合成都没有完成，他哪里来的胰岛素……关键性的文章没有发表，他前面说的话是没有什么根据的……从后来的工作来看，许多关键大肽的合成他后来还是做了，而且用的是我们的方法。他用我们的方法来做，做出来了，有一定的活力，但那是以后的事。”［10］

国外科学界也并不是非常肯定他们所宣称的成果。譬如，日本坂田大学校长、曾在查恩实验室工作过的奥田畅就曾公开发表文章说：查恩实验室没有取得全合成胰岛素结晶，不能认为合成是完成了。

中国于1965年9月17日最早做出了人工胰岛素结晶。而且，我们还有其他非常强硬的数据。譬如元素分析、层析、电泳、旋光测定、酶解、氨基酸组成分析、指模印鉴等等。可以十分肯定地说，确实是我国在世界上第一次人工合成了结晶胰岛素！

但我们并不能说查恩他们完全没有一点优先权。胰岛素合成并不只有取得结晶这样一个鉴定标准。而且，有机化学界的一些知名学者甚至还习惯于用在学术刊物上发表信件的方式表明自己合成了什么，然后过较长时间之后才发表实验数据［11］。更重要的是，合成胰岛素并不等于一篇全合成论文，它还有大量的中间工作要做——在发表最后的全合成论文之前，我们共发表了24篇中间成果。这些中间成果也是很重要的，其重要性并不一定逊色于最后的成果，完成它们之后，最后的结果就基本上是水到渠成的了。而在中间成果发表方面，美国、德国的实验室并不总是比我们晚——实际上，他们在B链合成等重要项目上论文比我们发表得还早。

我国的一些领导人实际上也没有完全否认这一点。据中国科学院生物学部前副主任薛攀皋先生透露，1978年在决定只推荐一位诺贝尔奖候选人时，我国的有关领导人考虑到了“联邦德国、美国在胰岛素人工合成方面也取得较好成绩，有可能此奖将由两国或三国科学家共同获得”的可能性［12］。

►1978年12月25日，中国科学院向国务院建议推荐钮经义一人为诺贝尔奖候选人的请示报告

►钮经义院士（1920-1995）

究竟谁更优胜

也就是说，我们集中全国的人力、物力、财力于人工合成胰岛素这个小项目上，在消耗了比人家多得多的资源、付出了比人家大得多的代价之后，仍然没有完胜卡佐亚尼斯和查恩这两位几乎是单兵作战的学者——而这已经是中国最高水平的工作了！

是不是卡佐亚尼斯和查恩特别优秀呢？情况似乎并不如此。虽然他们此前此后还取得了不少成就，但一直到晚年，他们俩都不曾获得过国家科学院院士之类的学术地位。换句话说，他们还未必算得上是美、德两国的一流学者。而与此同时，我国参与了这项工作的邹承鲁、王应睐、汪猷等人均享有世界性的声誉。

为什么把很多优秀专家加到一起，在不计成本的情况，仍然只是基本与国外的一两位并不是特别突出的个人战成平手呢？

恐怕关键还是在于体制。我们计划体制，或者更确切地说官营体制下的科研产出效率实在是不够高。它固然存在集中资源攻坚的优势，但在实践中，这种优势往往会被官僚主义所带来的劣势所超过。虽然具体在人工合成胰岛素这类可谓国家面子的少量工程性项目上，由于国家在投入时根本不惜代价，其优势还未完全被劣势所抵消，但我们从中至少可以看出，同样多的科研资源，在自由竞争的情况下，其科研产出要比官办高得多。

科学上的事情究竟该由行政人员做主，还是该由科学家做主？我们国家是否还应当把资源集中于少量行政部门？鉴往是为了知今，希望人工合成胰岛素中的教训能引起有关领导人，尤其是国家科技发展中长期规划的制订者们深醒。

（本文首发于《炎黄春秋》2006年第1期，略有修订）

参考文献

1.H. Zahn. My Journey from Wool Research toInsulin. J. Peptide Sci. 6: 1–10 (2000)

2.http://www-zhv.rwth-aachen.de/zentral/dez3_pm2003_zahn.htm

3.中国科学院生物化学研究所档案：“‘601’工作有关协作问题”卷，51-92.

4.Wai-ling Vivian Tsui. Revisiting theinsulin project in China. 藏于普林斯顿大学分子生物学系，57-59.

5.H. Zahn. My Journey from Wool Research toInsulin. J. Peptide Sci. 6: 1–10 (2000)

6. 熊卫民. 回顾胰岛素的合成——杜雨苍研究员访谈录.中国科技史料[J]，2002（4）：323-334.

7.Katsoyannis et al. Insulin Peptides. X. The Synthesis of the B-Chain of Insulin and ItsCombination with Natural or Synthetic A-Chain to Generate Insulin Activity, J. Am. Chem. Soc.,86：930-932（1964）.

8.Zahn,H., Textilindustries,pp.197-200(1964)（转引自Wai-ling Vivian Tsui. Revisitingthe insulin project in China. 藏于普林斯顿大学分子生物学系，99.）

9.Wai-ling Vivian Tsui. Revisiting theinsulin project in China. 藏于普林斯顿大学分子生物学系，99.

10.熊卫民. 回顾胰岛素的合成——杜雨苍研究员访谈录[J].中国科技史料，2002（4）：323-334.

11.李飞. 张滂院士谈中国人工合成胰岛素[J]. 科技中国, 2006:74-77.

12.薛攀皋.关于向诺贝尔奖委员会推荐我国人工合成牛胰岛素成果的历史真相[N].科学时报.2005-09-16