制图：赛先生 （数据来源：Worldometers）
新冠肺炎疫情全球肆虐，但到现在为止，尚无针对新冠肺炎（COVID-19）的特异性治疗剂或疫苗。要开发特定的抗冠状病毒治疗剂和预防剂，当务之急是研究清楚病毒的受体识别机制，包括如何调控感染活性、致病性和宿主范围。上周，明尼苏达大学李放教授的科研团队，通过研究新冠病毒（SARS-CoV-2）的受体结合结构域，在揭示新冠病毒识别细胞受体的机制方面取得了突破，相关工作发表在《自然》杂志上。李放教授的研究团队率先使用被称为“高分辨率结构生物学金标准”的X光晶体衍射技术，解析了新冠病毒表面刺突蛋白与人类受体蛋白结合的复合物三维结构，确定了新冠病毒与人体细胞的重要结合位点，为抗体药物的研制与开发提供了靶向方向。
该研究表明，与萨斯病毒相比，新冠病毒进化出了与人类受体结合的新方式，导致其具有更高的受体亲和力。新冠病毒新的结合方式是由于关键位点的突变造成的。与新冠病毒相关的蝙蝠病毒和穿山甲病毒也可以直接结合人类受体，表明新冠病毒可能起源于蝙蝠。病毒从蝙蝠传播到人，可能一步到位，也可能通过中间宿主穿山甲。但要有效感染人，蝙蝠和穿山甲携带的冠状病毒还需要经历一系列突变，从而与人类受体更紧密地结合。这项研究揭示了这些关键突变，正是这些突变使得新冠病毒从动物到人的跨物种传播成为可能。当抗体药物与病毒在这些位点结合得更紧密时，即可阻断病毒与人类受体的结合，拒病毒于人体细胞之外，从而达到抗病毒感染的疗效。
新冠病毒和萨斯病毒的受体结合域与人ACE2的结合比较。
同时，这些位点的确定对疫苗的开发也很有价值，因为包含这些位点的疫苗能够在人体内诱导产生抵抗病毒并长期存在的抗体，从而达到预防病毒感染的目的。同日，复旦大学陆路、姜世勃，中科院生物物理所朱云、武汉病毒所石正丽研究员在Cell Research 在线发表题为“Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion”的研究论文。该研究发现，与萨斯病毒相比，新冠病毒具有更好的质膜融合能力。该研究解决了新冠病毒 S蛋白S2亚基中HR1和HR2域的六螺旋束（6-HB）核心的X射线晶体结构，揭示了HR1域中的几个突变氨基酸残基可能是与HR2域的增强相互作用相关。
新冠病毒与萨斯病毒在HR1和HR2结构上的不同（关键突变位点在图中标出）
他们同时测试了之前开发的全冠状病毒抑制剂EK1类多肽对膜融合作用的有效性，发现EK1C4对新冠病毒蛋白介导的膜融合抑制效果最好，并在小鼠实验中也取得了有效的结果。
陆路团队等人报道的多肽抑制剂（EK1C4目前效果最好）两项研究通过对病毒的结构进行分析，不仅解释了新冠病毒为何能与人体细胞表面受体更容易结合，此外也从结构生物学角度，揭示了新冠病毒如何从动物病毒演化到人体病毒，通过对它与人体细胞表面受体结合特征进行了解，从而能够开发出更好的抑制剂，从而阻断病毒进入人体细胞。
参考资料
[1]Shang, J., et al. (2020). "Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2." Nature.
[2]Xia, S., et al. (2020). "Inhibition of SARS-CoV-2 (previously 2019-nCoV) infection by a highly potent pan-coronavirus fusion inhibitor targeting its spike protein that harbors a high capacity to mediate membrane fusion." Cell Research.
